Исследование повышения дозы, посвященное изучению эверолимуса и довитиниба при метастатическом светлоклеточном раке почки (DEVELOP)

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтвержденная светлоклеточная карцинома почки с поддающимися измерению метастазами на КТ/МРТ (требуется только компонент светлоклеточной гистологии).
2. Пациенты должны иметь прогрессирование во время или после прекращения лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора VEGF (сунитиниб и/или сорафениб).
3. Предварительная вакцинотерапия или лечение цитокинами (т.е. ИЛ-2, интерферон) и/или ингибиторами лиганда VEGF (бевацизумаб) разрешены.
4. Возраст от 18 лет (верхнего возрастного предела нет)
5. Рентгенологическое прогрессирующее заболевание.
6. Статус производительности ECOG 0 и 1.
7. Предшествующее воздействие таргетной терапии в течение предшествующих 4 месяцев. Таргетная терапия состоит из таргетных агентов VEGF или ингибиторов mTOR. Перед включением в исследование требуется не менее 2 недель перерыва в терапии (для бевацизумаба этот перерыв должен составлять не менее 6 недель).
8. Признаки поддающегося измерению заболевания (т. е. ≥ 1 злокачественной опухоли, которая может быть точно измерена как минимум в 1 измерении ≥ 20 мм при обычной компьютерной томографии [КТ] или магнитно-резонансной томографии [МРТ] или ≥ 10 мм при спиральной КТ с использованием алгоритм непрерывной реконструкции размером 5 мм или меньше). Поражения костей, асцит, карциноматоз брюшины или милиарные поражения, плевральный или перикардиальный выпот, лимфангит кожи или легких, кистозные поражения или облученные поражения не считаются измеримыми.

9. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

   • Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN (пациенты с болезнью Жильбера освобождены),
   • Сывороточные трансаминазы <=3 x ULN (независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени).
   • креатинин сыворотки <=2 x ULN,
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 109/л
   • Тромбоциты >= 100 x 109/л
10. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
11. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.
12. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования

Критерий исключения

1. Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или коронарное шунтирование в предшествующие шесть месяцев, продолжающееся тяжелое заболевание сердца.

2. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины без исключения, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев; Они соответствуют следующему определению постменопаузы: 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи или 6 месяцев спонтанной аменореи с уровнем ФСГ в сыворотке >40 МЕ/л, ИЛИ; прошло 6 недель после хирургической двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее ИЛИ;

   Ожидается, что женщины будут использовать две формы контрацепции. Допустимы следующие комбинации контрацепции:

   • Хирургическая стерилизация (например, двусторонняя перевязка маточных труб)
   • Диафрагма плюс презерватив
   • Внутриматочная спираль плюс презерватив
   • Внутриматочная спираль плюс диафрагма Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

   Примечание: На протяжении всего исследования необходимо использовать надежную контрацепцию.

3. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до начала исследования. Самки не должны быть беременными или кормящими.
4. Субъекты мужского пола и их партнеры, не использующие два высокоэффективных метода контрацепции, включая барьерный метод (например, презерватив со спермицидным гелем) плюс использование партнершей второго метода контрацепции (например, гормональные, ВМС, барьерные методы, такие как окклюзионный колпачок со спермицидом). Эти меры должны применяться в течение всего периода исследования до визита для завершения исследования, а мужчины должны воздерживаться от зачатия ребенка в течение 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
5. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут привести к повышенному риску, связанному с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для участия в этом исследовании
6. Пациенты с недавним анамнезом (в предшествующие 3 месяца) плохо контролируемой артериальной гипертензии с артериальным давлением в покое >150/100 мм рт.ст. при наличии или отсутствии стабильного режима антигипертензивной терапии или пациенты, которым требуются максимальные дозы кальциевых каналов блокаторы для стабилизации артериального давления
7. Средний интервал QTc с коррекцией Базетта >480 мс при скрининговой ЭКГ или семейном синдроме удлиненного интервала QT в анамнезе
8. Любые признаки интерстициального заболевания легких (двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких), особенно легочный фиброз.
9. Значительное кровотечение (> 30 мл кровотечения/эпизод за предыдущие 3 месяца) или кровохарканье (> 5 мл свежей крови за предыдущие 4 недели)
10. Недавняя (<14 дней) крупная операция на грудной или брюшной полости до включения в исследование или хирургический разрез, который не полностью зажил
11. Неразрешенная токсичность ≥ 2 степени по шкале CTC (за исключением алопеции) в результате предшествующей противоопухолевой терапии.
12. Другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ или локализованного контролируемого рака предстательной железы или рака шейки матки) в течение 2 лет.
13. Известный наследственный или приобретенный иммунодефицит
14. Другая сопутствующая противораковая терапия (за исключением агонистов ЛГРГ).
15. Текущее использование стероидов. Одновременное использование стероидов в исследовании следует рассматривать как побочное явление, и следует связаться с отделом клинических исследований.
16. Предыдущая трансплантация костного мозга
17. Неконтролируемый диабет (увеличение уровня глюкозы натощак в 2 раза выше ВГН)
18. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемая гиперлипидемия, активная или неконтролируемая инфекция печени, цирроз печени или персистирующий активный гепатит (при подозрении на гепатит необходимо провести обследование) или тяжелые нарушения функции легких.
19. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание довитиниба или эверолимуса (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
20. Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию терапевтическими дозами варфарина.
21. Пациенты, получающие сильные или умеренные ингибиторы цитохрома P450 3A4, включают кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, фосампренавир, вориконазол, апрепитант, эритромицин, флуконазол, грейпфру. это сок, верапамил, или дилтиазем
22. Наличие метастазов в головной мозг