Estudio de escalada de dosis que investiga everolimus y dovitinib en el cáncer renal metastásico de células claras (DEVELOP)

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma renal de células claras confirmado histopatológicamente con metástasis medibles en imágenes de CT/MRI (solo se requiere un componente de histología de células claras).
2. Los pacientes deben tener una progresión durante o después de suspender el tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF (sunitinib y/o sorafenib)
3. Se permite la terapia previa con vacunas o el tratamiento con citocinas (es decir, IL-2, interferón) y/o inhibidores del ligando VEGF (bevacizumab).
4. Mínimo de 18 años de edad (no hay límite de edad superior)
5. Enfermedad progresiva radiológica.
6. Estado funcional ECOG de 0 y 1.
7. Exposición previa a terapia dirigida en los 4 meses anteriores. La terapia dirigida consiste en agentes dirigidos a VEGF o inhibidores de mTOR. Se requiere un intervalo de al menos 2 semanas sin tratamiento antes del ingreso al estudio (este intervalo debe ser de al menos 6 semanas para bevacizumab).
8. Evidencia de enfermedad medible (es decir, ≥1 masa de tumor maligno que se puede medir con precisión en al menos una dimensión ≥ 20 mm con tomografía computarizada [TC] convencional o resonancia magnética nuclear [RMN], o ≥10 mm con tomografía computarizada espiral utilizando un algoritmo de reconstrucción contigua de 5 mm o menos). No se consideran medibles las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrames pleurales o pericárdicos, linfangitis de piel o pulmón, lesiones quísticas o lesiones irradiadas.

9. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (pacientes con enfermedad de Gilbert exentos),
   • Transaminasas séricas <= 3 x ULN (independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas).
   • Creatinina sérica <=2 x LSN,
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/L
   • Plaquetas >= 100 x 109/L
10. Esperanza de vida > 12 semanas
11. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento y las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio

Criterio de exclusión

1. Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria en los seis meses anteriores, enfermedad cardíaca grave en curso.

2. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, sin excepciones, a menos que; Cumplen con la siguiente definición de posmenopáusica: 12 meses de amenorrea natural (espontánea) o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH >40 UI/l, O; Tener más de 6 semanas desde la ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía O;

   Se espera que las mujeres usen dos formas de anticoncepción. Las siguientes combinaciones de métodos anticonceptivos son aceptables:

   • Esterilización quirúrgica (p. ligadura de trompas bilateral)
   • Diafragma más preservativo
   • Dispositivo intrauterino más preservativo
   • Dispositivo intrauterino más diafragma Abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   Nota: Se debe mantener un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio.

3. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el estudio. Las hembras no deben estar embarazadas o lactando.
4. Sujetos masculinos y sus parejas que no usan dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, que incluyen un método de barrera (p. preservativo con gel espermicida) más el uso por parte de la pareja femenina de un segundo método anticonceptivo (p. hormonal, DIU, método de barrera como capuchón oclusivo con espermicida). Estas medidas deben estar vigentes durante toda la duración del estudio hasta la visita de finalización del estudio, y los hombres deben abstenerse de engendrar un hijo en los 12 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
5. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para entrar en este estudio
6. Pacientes con antecedentes recientes (en los 3 meses anteriores) de hipertensión mal controlada con presión arterial en reposo >150/100 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva, o pacientes que requieren dosis máximas de canales de calcio bloqueadores para estabilizar la presión arterial
7. QTc medio con corrección de Bazetts >480 mseg en ECG de cribado o antecedentes de síndrome de QT largo familiar
8. Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa), especialmente fibrosis pulmonar.
9. Hemorragia significativa (> 30 ml de sangrado/episodio en los 3 meses anteriores) o hemoptisis (> 5 ml de sangre fresca en las 4 semanas anteriores)
10. Cirugía torácica o abdominal mayor reciente (<14 días) antes de ingresar al estudio, o una incisión quirúrgica que no se ha cicatrizado por completo
11. Toxicidad no resuelta ≥ CTC grado 2 (excepto alopecia) de terapia anticancerígena previa.
12. Historial de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ o cáncer de próstata o cáncer de cuello uterino controlado localizado) adecuadamente tratados en los últimos 2 años.
13. Inmunodeficiencia hereditaria o adquirida conocida
14. Otra terapia anticancerígena concomitante (excluyendo los agonistas LHRH).
15. Uso actual de esteroides. El uso concomitante de esteroides en el estudio se debe considerar un evento adverso y se debe contactar a la unidad de ensayos clínicos.
16. Trasplante de médula ósea anterior
17. Diabetes no controlada (glucosa en ayunas 2x ULN.)
18. Pacientes con cualquier condición médica grave y/o no controlada, como arritmia cardíaca grave no controlada, hiperlipidemia no controlada, infección activa o no controlada, cirrosis o hepatitis activa persistente (cuando se sospeche hepatitis, se deben realizar investigaciones) o insuficiencia pulmonar grave.
19. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dovitinib o everolimus (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
20. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento anticoagulante con dosis terapéuticas de warfarina.
21. Pacientes con inhibidores fuertes o moderados del citocromo P450 3A4 incluyen ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina, fosamprenavir, voriconazol, aprepitant, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, verapamilo, o diltiazem
22. Presencia de metástasis cerebrales