Estudo de Escalonamento de Dose Investigando Everolimus e Dovitinib em Câncer Renal Metastático de Células Claras (DEVELOP)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma renal de células claras confirmado histopatologicamente com metástases mensuráveis ​​em imagens de TC/RM (apenas um componente de histologia de células claras é necessário).
2. Os pacientes devem ter progressão durante ou após a interrupção do tratamento com um inibidor de tirosina quinase do receptor VEGF (sunitinibe e/ou sorafenibe)
3. A terapia vacinal prévia ou o tratamento com citocinas (ou seja, IL-2, Interferon) e/ou inibidores do ligante VEGF (bevacizumab) são permitidos.
4. Mínimo de 18 anos (não há limite máximo de idade)
5. Doença progressiva radiológica.
6. Status de desempenho ECOG de 0 e 1.
7. Exposição prévia a terapia-alvo nos últimos 4 meses. A terapia direcionada consiste em agentes direcionados ao VEGF ou inibidores de mTOR. Um intervalo de pelo menos 2 semanas sem terapia é necessário antes da entrada no estudo (esse intervalo deve ser de pelo menos 6 semanas para bevacizumabe).
8. Evidência de doença mensurável (ou seja, ≥1 massa tumoral maligna que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão ≥ 20 mm com tomografia computadorizada convencional [TC] ou ressonância magnética [MRI], ou ≥10 mm com tomografia computadorizada espiral usando um algoritmo de reconstrução contígua de 5 mm ou menor). Lesões ósseas, ascite, carcinomatose peritoneal ou lesões miliares, derrames pleurais ou pericárdicos, linfangites da pele ou pulmão, lesões císticas ou lesões irradiadas não são consideradas mensuráveis.

9. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (pacientes com doença de Gilbert isentos),
   • Transaminases séricas <=3 x LSN (independentemente da presença ou ausência de metástases hepáticas).
   • Creatinina sérica <=2 x LSN,
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Plaquetas >= 100 x 109/L
10. Esperança de vida > 12 semanas
11. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes da inscrição.
12. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento e exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critério de exclusão

1. Insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos últimos seis meses, doença cardíaca grave em curso.

2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, sem exceções, A menos que; Eles atendem à seguinte definição de pós-menopausa: 12 meses de amenorréia natural (espontânea) ou 6 meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de FSH >40 UI/l, OU; Ter passado 6 semanas de ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia OU;

   Espera-se que as mulheres usem duas formas de contracepção. As seguintes combinações de contracepção são aceitáveis:

   • Esterilização cirúrgica (por ex. laqueadura tubária bilateral)
   • diafragma mais camisinha
   • Dispositivo intra-uterino mais preservativo
   • Dispositivo intra-uterino mais diafragma Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

   Nota: A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo.

3. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de iniciar o estudo. As fêmeas não devem estar grávidas ou amamentando.
4. Indivíduos do sexo masculino e suas parceiras que não estão usando dois métodos contraceptivos altamente eficazes, incluindo um método de barreira (por exemplo, preservativo com gel espermicida) mais o uso pela parceira de um segundo método contraceptivo (p. hormonal, DIU, método de barreira como tampa oclusiva com espermicida). Essas medidas devem estar em vigor durante toda a duração do estudo até a visita de Conclusão do Estudo, e os homens devem abster-se de gerar uma criança nos 12 meses seguintes à última dose da medicação do estudo.
5. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo
6. Pacientes com história recente (nos últimos 3 meses) de hipertensão mal controlada com pressão arterial em repouso > 150/100 mmHg na presença ou ausência de regime estável de terapia anti-hipertensiva, ou pacientes que necessitam de doses máximas de canal de cálcio bloqueadores para estabilizar a pressão arterial
7. QTc médio com correção de Bazetts > 480 ms no ECG de triagem ou história familiar de síndrome do QT longo
8. Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa), especialmente fibrose pulmonar.
9. Hemorragia significativa (>30mL de sangramento/episódio nos 3 meses anteriores) ou hemoptise (>5mL de sangue fresco nas 4 semanas anteriores)
10. Cirurgia torácica ou abdominal importante recente (<14 dias) antes da entrada no estudo, ou uma incisão cirúrgica que não está totalmente cicatrizada
11. Toxicidade não resolvida ≥ CTC grau 2 (exceto alopecia) de terapia anti-câncer anterior.
12. História de outras malignidades (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ ou câncer de próstata controlado localizado ou câncer cervical) dentro de 2 anos.
13. Imunodeficiência hereditária ou adquirida conhecida
14. Outra terapia anticancerígena concomitante (excluindo agonistas de LHRH).
15. Uso atual de esteroides. O uso concomitante de esteroides no estudo deve ser considerado um evento adverso e a unidade de estudos clínicos deve ser contatada.
16. Transplante de medula óssea anterior
17. Diabetes não controlado (glicemia de jejum 2x LSN.)
18. Pacientes com quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, como arritmia cardíaca grave não controlada, hiperlipidemia não controlada, infecção ativa ou não controlada, cirrose ou hepatite ativa persistente (em caso de suspeita de hepatite, devem ser realizadas investigações) ou função pulmonar gravemente prejudicada.
19. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de dovitinibe ou everolimus (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
20. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento anticoagulante com doses terapêuticas de varfarina.
21. Paciente em uso de inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 incluem cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina, fosamprenavir, voriconazol, aprepitanto, eritromicina, fluconazol, suco de toranja, verapamil, ou diltiazem
22. Presença de metástases cerebrais