Dosiseskaleringsundersøgelse, der undersøger Everolimus og Dovitinib i metastatisk klarcellet nyrekræft (DEVELOP)

Inklusionskriterier:

1. Histopatologisk bekræftet klarcellet nyrecarcinom med målbare metastaser på CT/MRI-billeddannelse (kun en komponent af klarcellet histologi er påkrævet).
2. Patienter skal have progression ved eller efter ophør af behandling med en VEGF-receptor tyrosinkinasehæmmer (sunitinib og/eller sorafenib)
3. Forudgående vaccinebehandling eller behandling med cytokiner (dvs. IL-2, Interferon) og/eller VEGF-ligandhæmmere (bevacizumab) er tilladt.
4. Minimum 18 år (der er ingen øvre aldersgrænse)
5. Radiologisk progressiv sygdom.
6. ECOG-ydelsesstatus på 0 og 1.
7. Forudgående eksponering for målrettet behandling inden for de foregående 4 måneder. Målrettet terapi består af VEGF-målrettede midler eller mTOR-hæmmere. Der kræves en pause på mindst 2 ugers behandlingsfri før studiestart (dette mellemrum bør være mindst 6 uger for bevacizumab).
8. Evidens for målbar sygdom (dvs. ≥1 ondartet tumormasse, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension ≥ 20 mm med konventionel computertomografi [CT]-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], eller ≥10 mm med spiral-CT-scanning vha. en 5 mm eller mindre sammenhængende rekonstruktionsalgoritme). Knoglelæsioner, ascites, peritoneal carcinomatose eller miliære læsioner, pleurale eller perikardielle effusioner, lymfangitis i huden eller lungerne, cystiske læsioner eller bestrålede læsioner anses ikke for at kunne måles.

9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

   • Total serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (patienter med Gilberts sygdom undtaget),
   • Serumtransaminaser <=3 x ULN (uanset tilstedeværelse eller fravær af levermetastaser).
   • Serum kreatinin <=2 x ULN,
   • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Blodplader >= 100 x 109/L
10. Forventet levetid >12 uger
11. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af forsøget før tilmelding.
12. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner og laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer

Eksklusionskriterier

1. Kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt eller koronar bypasstransplantation i de foregående seks måneder, vedvarende alvorlig hjertesygdom.

2. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, uden undtagelser, medmindre; De opfylder følgende definition af postmenopausal: 12 måneders naturlig (spontan) amenoré eller 6 måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer >40 IE/l, ELLER; Har de sidste 6 uger fra kirurgisk bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi ELLER;

   Kvinder forventes at bruge to former for prævention. Følgende kombinationer af prævention er acceptable:

   • Kirurgisk sterilisering (f. bilateral tubal ligering)
   • Diafragma plus kondom
   • Intra-uterin enhed plus kondom
   • Intrauterin enhed plus diafragma Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

   Bemærk: Pålidelig prævention skal opretholdes under hele undersøgelsen.

3. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest, inden undersøgelsen påbegyndes. Hunnerne må ikke være gravide eller ammende.
4. Mandlige forsøgspersoner og deres partnere, der ikke bruger to meget effektive præventionsmetoder, omfattende en barrieremetode (f.eks. kondom med sæddræbende gel) plus den kvindelige partners brug af en anden præventionsmetode (f.eks. hormonelle, spiral, barrieremetode såsom okklusiv hætte med sæddræbende middel). Disse foranstaltninger bør være på plads i hele undersøgelsens varighed op til studieafslutningsbesøget, og mænd bør afstå fra at blive far til et barn i de 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
5. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af studielægemidler, eller som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten upassende for at komme ind i denne undersøgelse
6. Patienter med en nylig historie (i de foregående 3 måneder) med dårligt kontrolleret hypertension med hvileblodtryk >150/100 mmHg i nærvær eller fravær af et stabilt regime med antihypertensiv behandling, eller patienter, som har behov for maksimale doser af calciumkanal blokkere for at stabilisere blodtrykket
7. Gennemsnitlig QTc med Bazetts-korrektion >480msec i screening-EKG eller historie med familiært langt QT-syndrom
8. Ethvert tegn på interstitiel lungesygdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom), især lungefibrose.
9. Betydelig blødning (>30 ml blødning/episode i de foregående 3 måneder) eller hæmoptyse (>5 ml frisk blod i de foregående 4 uger)
10. Nylig (<14 dage) større thorax- eller abdominalkirurgi før indtræden i undersøgelsen eller et kirurgisk snit, der ikke er helt helet
11. Uafklaret toksicitet ≥ CTC grad 2 (undtagen alopeci) fra tidligere kræftbehandling.
12. Anamnese med andre maligniteter (undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ eller lokaliseret kontrolleret prostatacancer eller livmoderhalskræft) inden for 2 år.
13. Kendt arvelig eller erhvervet immundefekt
14. Anden samtidig anticancerbehandling (undtagen LHRH-agonister).
15. Nuværende steroidbrug. Samtidig brug af steroider i undersøgelsen bør betragtes som en bivirkning, og afdelingen for kliniske forsøg bør kontaktes.
16. Tidligere knoglemarvstransplantation
17. Ukontrolleret diabetes (fastende glukose 2x ULN.)
18. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret hyperlipidæmi, aktiv eller ukontrolleret serverinfektion, skrumpelever eller vedvarende aktiv hepatitis (hvor der er mistanke om hepatitis, skal undersøgelser foretages) eller alvorligt nedsat lungefunktion.
19. Svækkelse af mave-tarmfunktionen (GI) eller mave-tarm-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​dovitinib eller everolimus (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
20. Patienter, der i øjeblikket modtager antikoaguleringsbehandling med terapeutiske doser af warfarin.
21. Patienter på stærke eller moderate hæmmere af cytochrom P450 3A4 omfatter ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telithromycin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdin, fosamprenavir, er a voriconmycine, saft, grapefruit, saft, grapepitazol, pamil, eller diltiazem
22. Tilstedeværelse af hjernemetastaser