Dosisescalatieonderzoek naar everolimus en dovitinib bij gemetastaseerde nierkanker met heldere cellen (DEVELOP)

Inclusiecriteria:

1. Histopathologisch bevestigd heldercellig niercarcinoom met meetbare metastasen op CT/MRI-beeldvorming (alleen een onderdeel van helderecelhistologie is vereist).
2. Patiënten moeten progressie vertonen bij of na stopzetting van de behandeling met een VEGF-receptortyrosinekinaseremmer (sunitinib en/of sorafenib)
3. Voorafgaande vaccintherapie of behandeling met cytokines (dwz IL-2, interferon) en/of VEGF-ligandremmers (bevacizumab) is toegestaan.
4. Minimum leeftijd van 18 jaar (er is geen maximumleeftijd)
5. Radiologische progressieve ziekte.
6. ECOG-prestatiestatus van 0 en 1.
7. Eerdere blootstelling aan gerichte therapie in de afgelopen 4 maanden. Gerichte therapie bestaat uit op VEGF gerichte middelen of mTOR-remmers. Er is een onderbreking van ten minste 2 weken van therapie vereist voorafgaand aan deelname aan de studie (deze onderbreking moet ten minste 6 weken zijn voor bevacizumab).
8. Bewijs van meetbare ziekte (d.w.z. ≥1 kwaadaardige tumormassa die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie ≥ 20 mm met conventionele computertomografie [CT]-scan of Magnetic Resonance Imaging [MRI], of ≥10 mm met spiraal CT-scan met behulp van een aaneengesloten reconstructiealgoritme van 5 mm of kleiner). Botlaesies, ascites, peritoneale carcinomatose of miliaire laesies, pleurale of pericardiale effusies, lymfangitis van de huid of longen, cystische laesies of bestraalde laesies worden niet als meetbaar beschouwd.

9. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

   • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (uitgezonderd patiënten met de ziekte van Gilbert),
   • Serumtransaminasen <=3 x ULN (ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen).
   • Serumcreatinine <=2 x ULN,
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Bloedplaatjes >= 100 x 109/L
10. Levensverwachting >12 weken
11. Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
12. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen en laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

Uitsluitingscriteria

1. Congestief hartfalen, myocardinfarct of bypassoperatie van de kransslagader in de afgelopen zes maanden, aanhoudende ernstige hartziekte.

2. Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden, zonder uitzonderingen, tenzij; Ze voldoen aan de volgende definitie van postmenopauzaal: 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe of 6 maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels >40 IE/l, OF; Al meer dan 6 weken na chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie OF;

   Van vrouwen wordt verwacht dat ze twee vormen van anticonceptie gebruiken. De volgende combinaties van anticonceptie zijn acceptabel:

   • Chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale tubaligatie)
   • Diafragma plus condoom
   • Intra-uterien apparaat plus condoom
   • Spiraaltje plus diafragma Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

   Opmerking: betrouwbare anticonceptie moet tijdens het onderzoek worden gehandhaafd.

3. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze met het onderzoek beginnen. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
4. Mannelijke proefpersonen en hun partners die geen twee zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder een barrièremethode (bijv. condoom met zaaddodende gel) plus gebruik door de vrouwelijke partner van een tweede anticonceptiemethode (bijv. hormonaal, spiraaltje, barrièremethode zoals occlusieve dop met zaaddodend middel). Deze maatregelen dienen van kracht te zijn gedurende de gehele duur van de studie tot aan het bezoek aan de voltooiing van de studie, en mannen dienen af ​​te zien van het verwekken van een kind in de 12 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
5. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie
6. Patiënten met een recente voorgeschiedenis (in de voorgaande 3 maanden) van slecht onder controle gebrachte hypertensie met een rustbloeddruk >150/100 mmHg met of zonder een stabiel regime van antihypertensieve therapie, of patiënten die maximale doses calciumkanalen nodig hebben blokkers om de bloeddruk te stabiliseren
7. Gemiddelde QTc met Bazetts-correctie >480 msec bij screening-ECG of voorgeschiedenis van familiair lang QT-syndroom
8. Elk bewijs van interstitiële longziekte (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte), met name longfibrose.
9. Significante bloeding (> 30 ml bloeding/episode in de afgelopen 3 maanden) of bloedspuwing (> 5 ml vers bloed in de afgelopen 4 weken)
10. Recente (<14 dagen) grote borst- of buikoperatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of een chirurgische incisie die niet volledig is genezen
11. Onopgeloste toxiciteit ≥ CTC graad 2 (behalve alopecia) van eerdere antikankertherapie.
12. Geschiedenis van andere maligniteiten (behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ of gelokaliseerde gecontroleerde prostaatkanker of baarmoederhalskanker) binnen 2 jaar.
13. Bekende erfelijke of verworven immunodeficiëntie
14. Andere gelijktijdige antikankertherapie (exclusief LHRH-agonisten).
15. Huidig ​​gebruik van steroïden. Gelijktijdig gebruik van steroïden tijdens de studie moet als een bijwerking worden beschouwd en er moet contact worden opgenomen met de afdeling klinische studies.
16. Eerdere beenmergtransplantatie
17. Ongecontroleerde diabetes (nuchtere glucose 2x ULN.)
18. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde hyperlipidemie, actieve of ongecontroleerde infectie, cirrose of aanhoudende actieve hepatitis (waar hepatitis wordt vermoed, moet onderzoek worden gedaan) of ernstig verminderde longfunctie.
19. Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van dovitinib of everolimus significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
20. Patiënten die momenteel een antistollingsbehandeling krijgen met therapeutische doses warfarine.
21. Patiënt op sterke of matige remmers van cytochroom P450 3A4 omvatten ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telitromycine, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdine, fosamprenavir, voriconazol, aprepitant, erytromycine, fluconazol, grapefruitsap, verapamil, of diltiazem
22. Aanwezigheid van hersenmetastasen