Doseeskaleringsstudie som undersøker Everolimus og Dovitinib ved metastatisk klarcellet nyrekreft (DEVELOP)

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk bekreftet klarcellet nyrekarsinom med målbare metastaser på CT/MR-avbildning (kun en komponent av klarcellet histologi er nødvendig).
2. Pasienter må ha progresjon ved eller etter avsluttet behandling med en VEGF-reseptor tyrosinkinasehemmer (sunitinib og/eller sorafenib)
3. Tidligere vaksinebehandling eller behandling med cytokiner (dvs. IL-2, Interferon) og/eller VEGF-ligandhemmere (bevacizumab) er tillatt.
4. Minimum 18 år (det er ingen øvre aldersgrense)
5. Radiologisk progressiv sykdom.
6. ECOG-ytelsesstatus på 0 og 1.
7. Tidligere eksponering for målrettet behandling i løpet av de siste 4 månedene. Målrettet terapi består av VEGF-målrettede midler eller mTOR-hemmere. En pause på minst 2 ukers behandlingsfri er nødvendig før studiestart (dette gapet bør være minst 6 uker for bevacizumab).
8. Bevis på målbar sykdom (dvs. ≥1 ondartet svulstmasse som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon ≥ 20 mm med konvensjonell datastyrt tomografi [CT]-skanning eller magnetisk resonanstomografi [MRI], eller ≥10 mm med spiral-CT-skanning ved hjelp av en sammenhengende rekonstruksjonsalgoritme på 5 mm eller mindre). Benlesjoner, ascites, peritoneal karsinomatose eller miliære lesjoner, pleural eller perikardial effusjoner, lymfangitt i hud eller lunge, cystiske lesjoner eller bestrålte lesjoner anses ikke som målbare.

9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:

   • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (pasienter med Gilberts sykdom unntatt),
   • Serumtransaminaser <=3 x ULN (uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser).
   • Serumkreatinin <=2 x ULN,
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Blodplater >= 100 x 109/L
10. Forventet levealder >12 uker
11. Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at pasienten (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved forsøket før påmelding.
12. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner og laboratorietester og andre studieprosedyrer

Eksklusjonskriterier

1. Kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller koronar bypassgraft de siste seks månedene, pågående alvorlig hjertesykdom.

2. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, uten unntak, med mindre; De oppfyller følgende definisjon av postmenopausal: 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré eller 6 måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer >40 IE/l, ELLER; Har siste 6 uker fra kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi ELLER;

   Kvinner forventes å bruke to former for prevensjon. Følgende kombinasjoner av prevensjon er akseptable:

   • Kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral tubal ligering)
   • Diafragma pluss kondom
   • Intra-uterin enhet pluss kondom
   • Intrauterin enhet pluss diafragma Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   Merk: Pålitelig prevensjon må opprettholdes gjennom hele studien.

3. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før de starter studien. Kvinner må ikke være gravide eller ammende.
4. Mannlige forsøkspersoner og deres partnere som ikke bruker to svært effektive prevensjonsmetoder, som omfatter en barrieremetode (f. kondom med sæddrepende gel) pluss bruk av en annen prevensjonsmetode av den kvinnelige partneren (f.eks. hormonell, spiral, barrieremetode som okklusiv hette med sæddrepende middel). Disse tiltakene bør være på plass under hele varigheten av studien frem til studiebesøket, og menn bør avstå fra å bli far til et barn i løpet av de 12 månedene etter siste dose med studiemedisin.
5. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, eller laboratorieavvik som etter etterforskerens vurdering vil gi overrisiko forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for å gå inn i denne studien
6. Pasienter med en nylig historie (i de siste 3 månedene) med dårlig kontrollert hypertensjon med hvileblodtrykk >150/100 mmHg i nærvær eller fravær av et stabilt regime med antihypertensiv terapi, eller pasienter som trenger maksimale doser av kalsiumkanal blokkere for å stabilisere blodtrykket
7. Gjennomsnittlig QTc med Bazetts-korreksjon >480 msek i screening-EKG eller historie med familiært langt QT-syndrom
8. Eventuelle tegn på interstitiell lungesykdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom), spesielt lungefibrose.
9. Betydelig blødning (>30 ml blødning/episode de siste 3 månedene) eller hemoptyse (>5 ml friskt blod de siste 4 ukene)
10. Nylig (<14 dager) større thorax- eller abdominal kirurgi før inntreden i studien, eller et kirurgisk snitt som ikke er fullstendig helbredet
11. Uløst toksisitet ≥ CTC grad 2 (unntatt alopecia) fra tidligere anti-kreftbehandling.
12. Anamnese med andre maligniteter (bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ eller lokalisert kontrollert prostatakreft eller livmorhalskreft) innen 2 år.
13. Kjent arvelig eller ervervet immunsvikt
14. Annen samtidig anti-kreftbehandling (unntatt LHRH-agonister).
15. Nåværende steroidbruk. Samtidig bruk av steroider i studien bør betraktes som en bivirkning, og enheten for kliniske studier bør kontaktes.
16. Tidligere benmargstransplantasjon
17. Ukontrollert diabetes (fastende glukose 2x ULN.)
18. Pasienter med alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som alvorlig ukontrollert hjertearytmi, ukontrollert hyperlipidemi, aktiv eller ukontrollert serverinfeksjon, skrumplever eller vedvarende aktiv hepatitt (der det er mistanke om hepatitt, må undersøkelser utføres) eller alvorlig nedsatt lungefunksjon.
19. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av dovitinib eller everolimus (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
20. Pasienter som for tiden får antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser warfarin.
21. Pasienter på sterke eller moderate hemmere av cytokrom P450 3A4 inkluderer ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromycin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdin, fosamprenavir, er a voriconmycin, juice, grapepitazol, juice, pamil, eller diltiazem
22. Tilstedeværelse av hjernemetastaser