Studio sull'aumento della dose che indaga Everolimus e Dovitinib nel carcinoma renale metastatico a cellule chiare (DEVELOP)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma renale a cellule chiare confermato istopatologicamente con metastasi misurabili all'imaging TC/MRI (è richiesto solo un componente dell'istologia a cellule chiare).
2. I pazienti devono avere una progressione durante o dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi del recettore VEGF (sunitinib e/o sorafenib)
3. È consentita una precedente terapia vaccinale o trattamento con citochine (es. IL-2, interferone) e/o inibitori del ligando del VEGF (bevacizumab).
4. Età minima 18 anni (non c'è limite massimo di età)
5. Malattia progressiva radiologica.
6. Performance status ECOG di 0 e 1.
7. - Precedente esposizione a terapia mirata nei 4 mesi precedenti. La terapia mirata consiste in agenti mirati VEGF o inibitori mTOR. È richiesto un intervallo di almeno 2 settimane dalla terapia prima dell'ingresso nello studio (questo intervallo dovrebbe essere di almeno 6 settimane per bevacizumab).
8. Evidenza di malattia misurabile (ossia, ≥1 massa tumorale maligna che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione ≥ 20 mm con tomografia computerizzata convenzionale [TC] o risonanza magnetica [MRI], o ≥10 mm con scansione TC spirale utilizzando un algoritmo di ricostruzione contigua di 5 mm o inferiore). Lesioni ossee, ascite, carcinomatosi peritoneale o lesioni miliari, versamenti pleurici o pericardici, linfangite della pelle o del polmone, lesioni cistiche o lesioni irradiate non sono considerate misurabili.

9. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

   • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN (pazienti con malattia di Gilbert esenti),
   • Transaminasi sieriche <=3 x ULN (indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche).
   • Creatinina sierica <=2 x ULN,
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Piastrine >= 100 x 109/L
10. Aspettativa di vita >12 settimane
11. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima dell'arruolamento.
12. Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, piani di trattamento e test di laboratorio e altre procedure di studio

Criteri di esclusione

1. Insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico o bypass aorto-coronarico nei sei mesi precedenti, grave cardiopatia in corso.

2. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, senza eccezioni, a meno che; Soddisfano la seguente definizione di post-menopausa: 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH >40 UI/l, OR; Sono trascorse 6 settimane dall'ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia OPPURE;

   Le donne dovrebbero usare due forme di contraccezione. Sono accettabili le seguenti combinazioni di contraccezione:

   • Sterilizzazione chirurgica (es. legatura delle tube bilaterale)
   • Diaframma più preservativo
   • Dispositivo intrauterino più preservativo
   • Dispositivo intrauterino più diaframma Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

   Nota: la contraccezione affidabile deve essere mantenuta per tutto lo studio.

3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare lo studio. Le femmine non devono essere in gravidanza o in allattamento.
4. I soggetti di sesso maschile e i loro partner che non utilizzano due metodi contraccettivi altamente efficaci, comprendenti un metodo di barriera (ad es. preservativo con gel spermicida) più uso da parte della partner femminile di un secondo metodo contraccettivo (es. ormonale, IUD, metodo di barriera come tappo occlusivo con spermicida). Queste misure dovrebbero essere in atto per l'intera durata dello studio fino alla visita di completamento dello studio e i maschi dovrebbero astenersi dal generare un figlio nei 12 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio.
5. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, conferirebbero un eccesso di rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio
6. Pazienti con una storia recente (nei 3 mesi precedenti) di ipertensione scarsamente controllata con pressione arteriosa a riposo >150/100 mmHg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia antipertensiva o pazienti che richiedono dosi massime di canali del calcio bloccanti per stabilizzare la pressione sanguigna
7. QTc medio con correzione di Bazetts >480 msec nell'ECG di screening o anamnesi di sindrome del QT lungo familiare
8. Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale), in particolare fibrosi polmonare.
9. Emorragia significativa (>30 ml di sanguinamento/episodio nei 3 mesi precedenti) o emottisi (>5 ml di sangue fresco nelle 4 settimane precedenti)
10. Intervento chirurgico toracico o addominale importante recente (<14 giorni) prima dell'ingresso nello studio o incisione chirurgica non completamente guarita
11. Tossicità irrisolta ≥ grado CTC 2 (eccetto alopecia) da precedente terapia antitumorale.
12. - Storia di altri tumori maligni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o carcinoma in situ o carcinoma prostatico localizzato controllato o carcinoma cervicale) entro 2 anni.
13. Immunodeficienza ereditaria o acquisita nota
14. Altre terapie antitumorali concomitanti (esclusi gli agonisti LHRH).
15. Uso attuale di steroidi. L'uso concomitante di steroidi durante lo studio deve essere considerato un evento avverso e l'unità di studi clinici deve essere contattata.
16. Pregresso trapianto di midollo osseo
17. Diabete non controllato (glicemia a digiuno 2x ULN.)
18. Pazienti con qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata come aritmia cardiaca non controllata grave, iperlipidemia non controllata, infezione da servizio attiva o non controllata, cirrosi o epatite attiva persistente (dove si sospetta l'epatite, devono essere intraprese indagini) o funzionalità polmonare gravemente compromessa.
19. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di dovitinib o everolimus (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
20. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento anticoagulante con dosi terapeutiche di warfarin.
21. Pazienti che assumono inibitori forti o moderati del citocromo P450 3A4 includono ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina, fosamprenavir, voriconazolo, aprepitant, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, verapamil, o diltiazem
22. Presenza di metastasi cerebrali