Doseskaleringsstudie som undersöker Everolimus och Dovitinib vid metastaserad klarcellig njurcancer (DEVELOP)
En fas I-studie som undersöker Everolimus och Dovitinib vid metastaserad klarcellig njurcancer
När njurcancer sprider sig utanför njuren kallas det metastaserande njurcancer. Detta är mycket svårt att behandla och nästan alla patienter kommer att dö av sin sjukdom inom 3 år.
Sunitinib har blivit standardbehandling för obehandlade patienter med metastaserad klarcellig njurcancer (njurcancer). Det är inriktat på en tillväxtfaktor som kallas VEGF som är viktig vid behandling av njurcancer. Även om resultaten med detta läkemedel är imponerande, utvecklar patienter resistens mot läkemedlet, återfall och dör av njurcancer. Det är för närvarande standardpraxis att behandla patienter med everolimus när resistens mot sunitinib uppstår; detta är förknippat med klar klinisk nytta. Men mediantiden till progression med everolimus är 4,9 månader hos tidigare behandlade patienter, därför krävs ytterligare förbättringar i behandlingen av patienter. Det optimala sättet att uppnå detta är att öka effekten av everolimus genom att tillsätta medel som direkt riktar in sig på orsaken till resistens mot sunitinib.
Dovitinib är ett lovande nytt läkemedel mot njurcancer. Dovitinib blockerar cellulära funktioner såsom aktivering av nedströms signalmolekyler, cellproliferation och överlevnad. Att kombinera dovitinib och everolimus är mycket attraktivt.
Denna studie syftar till att fastställa den maximala tolererade dosen för kombinationen av dovitinib och everolimus vid renal cancer, som sedan kan tas in i en randomiserad fas II-studie.
Maximalt 30 patienter kommer att rekryteras till denna multicenter nationella studie.
Expansionskohort:
Studien har etablerat MAD och MTD. MTD var kohort 0 (Everolimus 5 mg och Dovitinib 200 mg). 6 patienter rekryterades i denna kohort med endast 1 patient som upplevde en DLT. Ytterligare 3 patienter rekryterades till kohort 1 (Everolimus 5 mg och Dovitinib 300 mg), där 2 patienter fick en DLT.
Totalt 7 bedömbara patienter kommer att rekryteras under expansionsfasen vid MTD (Kohort 0: Everolimus 5 mg och Dovitinib 200 mg) för att ytterligare definiera säkerhet, tolerabilitet, effekt, PK och biologiska slutpunkter.
Bedömbara patienter för expansionskohorten definieras som att de deltar i studien i minst 6 veckor. Alla inskrivna patienter som inte är bedömbara kommer att ersättas.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Njurcellscancer, även kallad njurcancer, diagnostiseras hos cirka 170 000 människor över hela världen årligen, vilket resulterar i 82 000 dödsfall. Behandling för metastaserad njurcancer är svår. Nästan alla patienter dör av sin sjukdom.
År 2006 förändrade ett nytt läkemedel som heter sunitinib, en tyrosinkinashämmare, behandlingsalternativen. Det är inriktat på utvecklingen av nya blodkärl i cancern. Även om resultaten med detta läkemedel är imponerande, utvecklar patienterna resistens en median efter 11 månader mot läkemedlet, återfall och dör av njurcancer. Det är för närvarande standardpraxis att byta till everolimus när resistens mot sunitinib uppstår; detta är förknippat med klar klinisk nytta. Mediantiden till progression med everolimus är dock 4 månader hos tidigare behandlade patienter, därför krävs ytterligare förbättringar i behandlingen av patienter. Det optimala sättet att uppnå detta är att öka effekten av everolimus genom att tillsätta medel som direkt riktar in sig på orsaken till resistens mot sunitinib.
dovitnib är ett lovande nytt läkemedel. Farmakologiska data från en mängd olika in vitro- och in vivo-studier med dovitnib gav prekliniska skäl för klinisk utvärdering av dovitinib hos patienter med metastaserad klarcellig njurcancer.
Kombinationen av everolimus med dovitnib kommer att rikta in sig på tre huvudpersoner associerade med tumörtillväxt. De huvudsakliga riskerna och bördorna för patienterna som deltar i studien är risken för biverkningar av läkemedlen i försöket, dessa två läkemedel har inte använts i kombination tillsammans och även om det finns säkerhetsdata för varje läkemedel, det finns inga kända säkerhetsdata om läkemedlen när de används i kombination. Den första kohorten av patienter kommer att få 200 mg dovitnib och 5 mg everolimus. I tidigare studier har dessa läkemedel administrerats separat och i högre doser. Den maximala tolererade dosen (MTD) av dovitnib för 5-dagars på/2-dagars ledigt doseringsschema har definierats som 500 mg/dag i en tidigare fas I-studie. I RECORD-1-studien (en dubbelblind randomiserad fas III-studie som undersökte everolimus) användes en dos på 10 mg.
Kohorter om tre patienter kommer att behandlas i varje dosnivå. Minst 14 dagar kommer att förflyta mellan den första patienten som behandlas i varje kohort och till nästa patient. Ytterligare patienter kan skrivas in samtidigt. Toxiciteten kommer att bedömas enligt NCI CTCAE v4.0; om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) inträffar kommer dosökning att genomföras för nästa kohort av patienter.
Vid DLT hos 1 av de 3 patienterna kommer kohorten att utökas till maximalt 6 patienter. Om fler än eller lika med 2 av 6 patienter upplever DLT kommer dosökningen att stoppas och den maximala administrerade dosen (MAD) har uppnåtts. Om mindre än eller lika med 1 av 6 patienter hade DLT kan dosökningen fortsätta.
Patienter kanske inte personligen drar nytta av att delta i denna studie. Men informationen vi får från denna studie kan hjälpa till att behandla framtida patienter som har metastaserad njurcancer.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
London, Storbritannien, EC1M 7BE
- Barts Health NHS Trust
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histopatologiskt bekräftat klarcelligt njurkarcinom med mätbara metastaser på CT/MRI-avbildning (endast en komponent av klarcellshistologi krävs).
- Patienter måste ha progression vid eller efter avslutad behandling med en VEGF-receptortyrosinkinashämmare (sunitinib och/eller sorafenib)
- Tidigare vaccinbehandling eller behandling med cytokiner (dvs. IL-2, Interferon) och/eller VEGF-ligandhämmare (bevacizumab) är tillåten.
- Minst 18 år (det finns ingen övre åldersgräns)
- Radiologiskt progressiv sjukdom.
- ECOG-prestandastatus på 0 och 1.
- Tidigare exponering för riktad terapi under de senaste 4 månaderna. Riktad terapi består av VEGF-riktade medel eller mTOR-hämmare. En paus på minst 2 veckors ledighet vid behandling krävs innan studiestart (detta bör vara minst 6 veckor för bevacizumab).
- Bevis på mätbar sjukdom (dvs. ≥1 malign tumörmassa som kan mätas exakt i minst 1 dimension ≥ 20 mm med konventionell datortomografi [CT]-skanning eller magnetisk resonanstomografi [MRT], eller ≥10 mm med spiral-CT-skanning med en 5 mm eller mindre sammanhängande rekonstruktionsalgoritm). Skelettskador, ascites, peritoneal karcinomatos eller miliära lesioner, pleura- eller perikardiell utgjutning, lymfangit i hud eller lunga, cystiska lesioner eller bestrålade lesioner anses inte vara mätbara.
Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:
- Totalt serumbilirubin ≤1,5 x ULN (patienter med Gilberts sjukdom undantagna),
- Serumtransaminaser <=3 x ULN (oavsett närvaro eller frånvaro av levermetastaser).
- Serumkreatinin <=2 x ULN,
- Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 109/L
- Blodplättar >= 100 x 109/L
- Förväntad livslängd >12 veckor
- Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före registreringen.
- Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner och laboratorietester och andra studieprocedurer
Exklusions kriterier
- Kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt eller kranskärlsbypass under de föregående sex månaderna, pågående allvarlig hjärtsjukdom.
Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, utan undantag, såvida inte; De uppfyller följande definition av postmenopausal: 12 månaders naturlig (spontan) amenorré eller 6 månaders spontan amenorré med serum-FSH-nivåer >40 IE/l, ELLER; Har de senaste 6 veckorna efter kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi ELLER;
Kvinnor förväntas använda två former av preventivmedel. Följande kombinationer av preventivmedel är acceptabla:
- Kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral tubal ligering)
- Diafragma plus kondom
- Intrauterin enhet plus kondom
- Intrauterin enhet plus diafragma Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
Obs: Tillförlitlig preventivmedel måste upprätthållas under hela studien.
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan studien påbörjas. Kvinnor får inte vara gravida eller ammande.
- Manliga försökspersoner och deras partner som inte använder två mycket effektiva preventivmetoder, innefattande en barriärmetod (t.ex. kondom med spermiedödande gel) plus användning av den kvinnliga partnern av en andra preventivmetod (t.ex. hormonell, spiral, barriärmetod såsom ocklusiv lock med spermiedödande medel). Dessa åtgärder bör vara på plats under hela studiens varaktighet fram till studiens slutbesök, och män bör avstå från att bli far till ett barn under de 12 månaderna efter den sista dosen av studiemedicin.
- Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens bedömning skulle medföra en överrisk förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie
- Patienter med en nyligen anamnes (under de senaste 3 månaderna) av dåligt kontrollerad hypertoni med vilande blodtryck >150/100 mmHg i närvaro eller frånvaro av en stabil regim av antihypertensiv terapi, eller patienter som kräver maximala doser av kalciumkanal blockerare för att stabilisera blodtrycket
- Medel QTc med Bazetts-korrigering >480 msek vid screening-EKG eller historia av familjärt långt QT-syndrom
- Alla tecken på interstitiell lungsjukdom (bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom), särskilt lungfibros.
- Betydande blödning (>30 ml blödning/episod under de senaste 3 månaderna) eller hemoptys (>5 ml färskt blod under de senaste 4 veckorna)
- Nyligen (<14 dagar) större bröst- eller bukkirurgi före inträde i studien, eller ett kirurgiskt snitt som inte är helt läkt
- Olöst toxicitet ≥ CTC grad 2 (förutom alopeci) från tidigare anticancerterapi.
- Anamnes på andra maligniteter (förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ eller lokaliserad kontrollerad prostatacancer eller livmoderhalscancer) inom 2 år.
- Känd ärftlig eller förvärvad immunbrist
- Annan samtidig anticancerbehandling (exklusive LHRH-agonister).
- Aktuell steroidanvändning. Samtidig användning av steroider i studien bör betraktas som en biverkning och enheten för kliniska prövningar bör kontaktas.
- Tidigare benmärgstransplantation
- Okontrollerad diabetes (fasteglukos 2x ULN.)
- Patienter med allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd såsom allvarlig okontrollerad hjärtarytmi, okontrollerad hyperlipidemi, aktiv eller okontrollerad infektion, cirros eller ihållande aktiv hepatit (där hepatit misstänks måste undersökningar utföras) eller allvarligt nedsatt lungfunktion.
- Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av dovitinib eller everolimus (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
- Patienter som för närvarande får antikoagulationsbehandling med terapeutiska doser warfarin.
- Patienter på starka eller måttliga hämmare av cytokrom P450 3A4 inkluderar ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telitromycin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdin, fosamprenavir, a voriconmycin, veraa, grapefrukt, saft pamil, eller diltiazem
- Förekomst av hjärnmetastaser
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
ÖVRIG: Dovitinib och Everolimus
Inga vapen
|
Kohort 0: 200 mg, Kohort 1: 300 mg, Kohort 2: 300 mg, Kohort 3: 400 mg, Kohort 4: 500 mg.
Kohort -1: 100 mg
Kohort 0: 5 mg, Kohort 1: 5 mg, Kohort 2: 10 mg, Kohort 3: 10 mg, Kohort 4: 10 mg, Kohort -1: 5 mg.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
För att fastställa och fastställa säkerhetsprofilen för everolimus och dovitinib och definiera den dosbegränsande toxiciteten (DLT)
Tidsram: 6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
Fastställande av orsakssamband för varje biverkning (AE) till everolimus och dovitinib och gradering av svårighetsgrad enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
|
6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
|
För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av everolimus och dovitinib som ges oralt till patienter med VEGF-resistent njurcancer
Tidsram: 1 månad efter att varje årskull stängts för rekrytering
|
Att bestämma den maximala dos vid vilken högst en patient av upp till sex vid den dosnivån upplever en nästan säkert eller troligtvis läkemedelsrelaterad DLT, enligt definitionen i 3.1.4
av protokollet.
|
1 månad efter att varje årskull stängts för rekrytering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Att utvärdera klinisk nytta efter 6 månader (stabil sjukdom, partiell respons och fullständig respons) hos de 13 bedömbara patienter som fick den maximalt tolererade dosen (n=13).
Tidsram: 6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
Responsbedömning (stabil sjukdom (SD), partiell respons (PR) eller fullständig respons (CR)) bestäms enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).
50 % eller mer klinisk nytta vid 6 månader skulle vara av intresse
|
6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
|
Att utvärdera tumörsvar hos de 13 patienter som fick den maximalt tolererade dosen (n=13). Detta inkluderar de ytterligare 7 bedömbara patienterna i expansionskohorten.
Tidsram: 6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
Svarsbedömning kommer att mätas med RECIST v1.1 vid 6 och 14 veckor.
2 eller fler svar (15 %) skulle vara intressanta
|
6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
|
För att bestämma plasmafarmakokinetiska (PK) parametrar efter administrering av everolimus och dovitinib
Tidsram: 6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
Mätning av PK-parametervärden för båda läkemedlen på dag 5 av den första cykeln och (fördos och 3 timmars prov).
|
6 månader efter att alla patienter har lämnat studien
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Thomas Powles, MD, Queen Mary Unviersity of London, UK
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Urologiska neoplasmer
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Njursjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Adenocarcinom
- Carcinom
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Neoplasmer i njurarna
- Karcinom, njurcell
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Everolimus
Andra studie-ID-nummer
- 007422QM
- 2010-021250-19 (EUDRACT_NUMBER)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .