Studie eskalace dávky zkoumající everolimus a dovitinib u metastatického karcinomu jasných buněk ledvin (DEVELOP)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky potvrzený světlobuněčný renální karcinom s měřitelnými metastázami na CT/MRI zobrazení (je vyžadována pouze složka světlobuněčné histologie).
2. Pacienti musí mít progresi při nebo po ukončení léčby inhibitorem tyrozinkinázy receptoru VEGF (sunitinib a/nebo sorafenib)
3. Předchozí vakcinační terapie nebo léčba cytokiny (tj. IL-2, interferon) a/nebo inhibitory VEGF ligandu (bevacizumab) jsou povoleny.
4. Minimálně 18 let (horní věková hranice není stanovena)
5. Radiologické progresivní onemocnění.
6. Stav výkonu ECOG 0 a 1.
7. Předchozí vystavení cílené terapii během předchozích 4 měsíců. Cílená terapie se skládá z látek cílených na VEGF nebo inhibitorů mTOR. Před vstupem do studie je vyžadována přestávka alespoň 2 týdny bez léčby (u bevacizumabu by tato přestávka měla být alespoň 6 týdnů).
8. Důkaz měřitelného onemocnění (tj. ≥1 maligní nádorovou hmotu, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru ≥ 20 mm pomocí konvenční počítačové tomografie [CT] nebo magnetické rezonance [MRI], nebo ≥10 mm pomocí spirálního CT skenu 5 mm nebo menší souvislý rekonstrukční algoritmus). Kostní léze, ascites, peritoneální karcinomatóza nebo miliární léze, pleurální nebo perikardiální výpotky, lymfangitida kůže nebo plic, cystické léze nebo ozařované léze se nepovažují za měřitelné.

9. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovou chorobou osvobozeni),
   • Sérové ​​transaminázy <=3 x ULN (bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz).
   • Sérový kreatinin <=2 x ULN,
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 109/l
   • Krevní destičky >= 100 x 109/L
10. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
11. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient (nebo právně přijatelný zástupce) byl před zařazením informován o všech souvisejících aspektech studie.
12. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby a laboratorní testy a další studijní postupy

Kritéria vyloučení

1. Městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny v předchozích šesti měsících, pokračující těžké srdeční onemocnění.

2. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, bez výjimek, Pokud; Splňují následující definici postmenopauzy: 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey s hladinami FSH v séru >40 IU/l, OR; za posledních 6 týdnů po chirurgické bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie NEBO;

   Očekává se, že ženy budou používat dvě formy antikoncepce. Přípustné jsou následující kombinace antikoncepce:

   • Chirurgická sterilizace (např. bilaterální podvaz vejcovodů)
   • Bránice plus kondom
   • Nitroděložní tělísko plus kondom
   • Nitroděložní tělísko plus bránice Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   Poznámka: Během studie musí být zachována spolehlivá antikoncepce.

3. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením studie negativní těhotenský test. Samice nesmí být březí ani kojící.
4. Muži a jejich partneři, kteří nepoužívají dvě vysoce účinné metody antikoncepce, zahrnující bariérovou metodu (např. kondom se spermicidním gelem) plus použití druhé metody antikoncepce partnerkou (např. hormonální, IUD, bariérová metoda, jako je okluzivní čepice se spermicidem). Tato opatření by měla být zavedena po celou dobu trvání studie až do návštěvy Dokončení studie a muži by se měli zdržet otcovství dítěte během 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
5. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nadměrné riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do tohoto studia
6. Pacienti s nedávnou anamnézou (v předchozích 3 měsících) nedostatečně kontrolované hypertenze s klidovým krevním tlakem >150/100 mmHg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu antihypertenzní léčby nebo pacienti, kteří vyžadují maximální dávky kalciových kanálů blokátory ke stabilizaci krevního tlaku
7. Střední QTc s Bazettsovou korekcí > 480 ms ve screeningovém EKG nebo anamnéze familiárního syndromu dlouhého QT
8. Jakékoli známky intersticiálního onemocnění plic (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic), zejména plicní fibróza.
9. Významné krvácení (>30 ml krvácení/epizoda v předchozích 3 měsících) nebo hemoptýza (>5 ml čerstvé krve v předchozích 4 týdnech)
10. Nedávná (<14 dní) velká hrudní nebo břišní operace před vstupem do studie nebo chirurgický řez, který není zcela zhojený
11. Nevyřešená toxicita ≥ CTC 2. stupně (kromě alopecie) z předchozí protinádorové léčby.
12. Anamnéza jiných malignit (kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ nebo lokalizovaného kontrolovaného karcinomu prostaty nebo karcinomu děložního hrdla) během 2 let.
13. Známá dědičná nebo získaná imunodeficience
14. Jiná souběžná protinádorová léčba (kromě agonistů LHRH).
15. Současné užívání steroidů. Současné užívání steroidů ve studii by mělo být považováno za nežádoucí účinek a je třeba kontaktovat oddělení klinických studií.
16. Předchozí transplantace kostní dřeně
17. Nekontrolovaný diabetes (glykémie nalačno 2x ULN.)
18. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, jako je závažná nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolovaná hyperlipidemie, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, cirhóza nebo přetrvávající aktivní hepatitida (při podezření na hepatitidu je nutné provést vyšetření) nebo vážně narušenou plicní funkcí.
19. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci dovitinibu nebo everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
20. Pacienti, kteří v současné době dostávají antikoagulační léčbu terapeutickými dávkami warfarinu.
21. Mezi pacienty užívající silné nebo středně silné inhibitory cytochromu P450 3A4 patří ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telithromycin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdin, fosamprenavir, vorikonpitazol, grapefruit, verikonpitazol, grapefruit amil, nebo diltiazem
22. Přítomnost mozkových metastáz