精神病中甘氨酸代谢突变的神经生物学

相对较新的进化起源的多种罕见结构变异被认为是精神分裂症 (SZ) 和其他神经发育障碍（例如，自闭症谱系障碍、智力低下、癫痫）的重要危险因素，比值比高达 7-30（Sebat 等人，2016 年）。 2009 年；Malhotra 等人 2011 年；Heinzen 等人 2010 年；Weiss 等人 2008 年；McCarthy 等人 2009 年）。 我们在两名精神病患者的染色体 9p24.1 上发现了从头结构重排。 该区域中的一个基因是编码甘氨酸脱羧酶 (GLDC) 的基因，它会影响大脑中的甘氨酸代谢。 GLDC 编码甘氨酸脱羧酶或甘氨酸裂解系统 P 蛋白，它参与神经胶质细胞中甘氨酸的降解。 预计 GLDC 三倍体的携带者具有低水平的脑 Gly，导致 NMDA 受体介导的功能减退，这与精神分裂症的病理生理学密切相关（Olney 和 Farber，1995 年；Coyle，2006 年；Javitt，2007 年）。

关于 NMDA 增强剂对阳性、阴性和抑郁症状以及神经认知功能的影响有大量文献（参见 Tsai 和 Lin，2010 年；Lin 等人 2011 年的综述）。 尽管许多研究报告了至少在一个症状领域的积极结果（Heresco-Levy 等人 1996、1999、2004；Tsai 等人 1998、1999、2004、2006；Javitt 等人 2001；Goff 等人 1996； Lane 等人，2008 年），其他研究的结果是否定的或模棱两可（Goff 等人，1999 年；Evins 等人，2000 年；Duncan 等人，2004 年；van Berckel 等人，1999 年）。 可能导致这种变异性的因素包括：药物的作用机制、依从性、第一代与第二代抗精神病药物的同时治疗、基线甘氨酸血液水平、犬尿氨酸途径代谢异常的存在/不存在（Wonodi 等人，2010 年；Erhardt et al. 2007) 以及大脑甘氨酸摄取和代谢的个体差异（Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007）。 影响甘氨酸、谷氨酸或其他 NMDA 受体功能调节剂合成和分解的遗传变异也可能产生重大影响。 尽管甘氨酸增强在未选择具有预期会降低脑甘氨酸水平的突变的患者中显示出不同的疗效，但本研究中两个携带者的 GLDC 三倍化预计会导致异常低的脑甘氨酸水平，支持其治疗潜力作为增强策略。

因此，重要的是评估甘氨酸增强对具有高治疗获益概率的个体的治疗效果，并根据脑代谢物、脑功能和甘氨酸代谢的药代动力学来表征该突变的神经生物学，使用成熟的方法（Kaufman 等人 2009 年；Prescot 等人 2006 年；Martinez 等人 2008 年；Butler 等人 2001 年；Jensen 等人 2009 年；Ongur 等人 2008 年）。