Neurobiologie mutace v metabolismu glycinu u psychotických poruch

Mnoho vzácných strukturálních variant relativně nedávného evolučního původu je uznáváno jako důležité rizikové faktory pro schizofrenii (SZ) a další neurovývojové poruchy (např. poruchy autistického spektra, mentální retardace, epilepsie) s poměrem pravděpodobnosti až 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra a kol. 2011; Heinzen a kol. 2010; Weiss a kol. 2008; McCarthy a kol. 2009). Nalezli jsme de novo strukturální přestavbu na chromozomu 9p24.1 u dvou psychotických pacientů. Jedním z genů v této oblasti je gen kódující glycindekarboxylázu (GLDC), který ovlivňuje metabolismus glycinu v mozku. GLDC kóduje glycindekarboxylázu nebo glycinový štěpící systém P-protein, který se podílí na degradaci glycinu v gliových buňkách. Očekává se, že nositelé triplikace GLDC budou mít nízké hladiny mozkového Gly, což má za následek hypofunkci zprostředkovanou NMDA receptorem, která se silně podílí na patofyziologii schizofrenie (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Existuje rozsáhlá literatura o účincích látek zvyšujících NMDA na pozitivní, negativní a depresivní symptomy a na neurokognitivní funkce (viz Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 pro přehledy). Ačkoli mnoho studií uvádí pozitivní výsledky alespoň v jedné doméně symptomů (Heresco-Levy a kol. 1996, 1999, 2004; Tsai a kol. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt a kol. 2001; Goff a kol.; 199 Lane et al. 2008), výsledky jiných studií byly negativní nebo nejednoznačné (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Mezi faktory, které pravděpodobně přispívají k této variabilitě, patří: mechanismus účinku látky, kompliance, současná léčba antipsychotiky první a druhé generace, výchozí hladiny glycinu v krvi, přítomnost/nepřítomnost metabolických abnormalit kynureninové dráhy (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) a individuální rozdíly ve vychytávání a metabolismu glycinu v mozku (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetické varianty, které ovlivňují syntézu a rozklad glycinu, glutamátu nebo jiných modulátorů funkce NMDA receptoru, budou mít pravděpodobně také významné účinky. Ačkoli augmentace glycinem prokázala různou účinnost u pacientů, kteří nebyli vybráni pro mutaci, u které by se očekávalo snížení hladiny glycinu v mozku, očekává se, že triplikace GLDC u dvou přenašečů v této studii povede k neobvykle nízkým hladinám glycinu v mozku, což podporuje její terapeutický potenciál jako augmentační strategii.

Je tedy důležité vyhodnotit terapeutickou účinnost augmentace glycinu u jedinců, u kterých existuje vysoká předchozí pravděpodobnost terapeutického přínosu, a charakterizovat neurobiologii této mutace z hlediska mozkových metabolitů, mozkových funkcí a farmakokinetiky metabolismu glycinu pomocí dobře zavedené metody (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).