Neurobiologi av en mutation i glycinmetabolism vid psykotiska störningar

Flera sällsynta strukturella varianter av relativt nyligen evolutionärt ursprung anses vara viktiga riskfaktorer för schizofreni (SZ) och andra neuroutvecklingsstörningar (t.ex. autismspektrumstörningar, mental retardation, epilepsi) med oddskvoter så höga som 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). Vi har hittat en de novo strukturell omarrangering på kromosom 9p24.1 hos två psykotiska patienter. En av generna i denna region är genen som kodar för glycindekarboxylas (GLDC), som påverkar hjärnans glycinmetabolism. GLDC kodar för glycindekarboxylas eller glycin-klyvningssystemet P-protein, som är involverat i nedbrytningen av glycin i gliaceller. Bärare av GLDC-triplikationen skulle förväntas ha låga nivåer av hjärn-Gly, vilket resulterar i NMDA-receptormedierad hypofunktion, vilket har varit starkt inblandat i patofysiologin för schizofreni (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Det finns en omfattande litteratur om effekterna av NMDA-förstärkande medel på positiva, negativa och depressiva symtom och på neurokognitiv funktion (se Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 för recensioner). Även om många studier har rapporterat positiva resultat i minst en symtomdomän (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), har resultaten från andra studier varit negativa eller tvetydiga (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Faktorer som sannolikt bidrar till denna variation inkluderar: medlets verkningsmekanism, följsamhet, samtidig behandling med första kontra andra generationens antipsykotiska läkemedel, utgångsnivåer av glycin i blodet, närvaro/frånvaro av metaboliska abnormiteter i kynureninvägen (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) och individuella skillnader i hjärnans glycinupptag och metabolism (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetiska varianter som påverkar syntesen och nedbrytningen av glycin, glutamat eller andra modulatorer av NMDA-receptorfunktion kommer sannolikt också att ha betydande effekter. Även om glycinförstärkning har visat varierande effekt hos patienter som inte selekterats för att ha en mutation som skulle förväntas sänka glycinnivåerna i hjärnan, skulle GLDC-triplikationen i de två bärarna i denna studie förväntas resultera i ovanligt låga glycinnivåer i hjärnan, vilket stöder dess terapeutiska potential som en förstärkningsstrategi.

Det är därför viktigt att utvärdera den terapeutiska effekten av glycinförstärkning hos individer där det finns en hög tidigare sannolikhet för terapeutisk nytta och att karakterisera neurobiologin för denna mutation i termer av hjärnmetaboliter, hjärnfunktion och farmakokinetiken för glycinmetabolism med hjälp av väletablerade metoder (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).