- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT01720316
Neurobiologie d'une mutation du métabolisme de la glycine dans les troubles psychotiques
Étude pilote de l'augmentation de la glycine chez les porteurs d'une mutation du gène codant pour la glycine décarboxylase
Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité de la glycine orale comme stratégie d'augmentation chez deux patients psychotiques présentant une triplication (4 copies) du gène glycine décarboxylase (GLDC). Les sujets subiront d'abord un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo dans lequel un bras de 6 semaines impliquera de la glycine (dose quotidienne maximale de 0,8 g/kg, administrée selon un schéma posologique TID) et un bras de 6 semaines impliquera un placebo. Une période de 2 semaines sans traitement se produira entre les bras de traitement. Une période de 6 semaines de glycine en ouvert (dose quotidienne maximale de 0,8 g/kg, administrée selon un schéma posologique TID) suivra l'essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo. Avant l'essai clinique en double aveugle contre placebo et à la fin de l'essai en ouvert sur la glycine, les procédures suivantes seront réalisées : IRM structurelle (3T), IRM du proton 1H (4T), IRMf (3T), -état des potentiels évoqués visuels, et EEG. Les symptômes positifs, négatifs et affectifs et la fonction neurocognitive ainsi que les taux plasmatiques d'acides aminés neutres grands et petits et neutres et excitateurs et les niveaux de médicaments psychotropes seront évalués périodiquement. De plus, la SRM 1H (4T) pendant 2 heures après une dose orale unique d'une boisson contenant de la glycine sera évaluée au départ. La poudre de glycine de qualité pharmaceutique (Ajinomoto) ou le placebo seront dissous dans une solution à 20 % et préparés par la pharmacie de l'hôpital McLean.
Étant donné que les résultats des bras de traitement à la glycine en double aveugle, contrôlés par placebo et en ouvert, ont montré un bénéfice clinique substantiel pour les participants, l'étude a été étendue pour inclure six mois de glycine chronique en ouvert afin de déterminer 1) si le les bénéfices obtenus dans les 6 semaines précédentes se reproduisent, 2) les bénéfices cliniques sont durables et 3) des bénéfices cliniques supplémentaires se produisent avec une exposition plus longue. La glycine pour cette extension sera fournie par Letco Medical.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que les porteurs de mutations auront des niveaux réduits de glycine et de GABA dans le cerveau endogène et des niveaux accrus de glutamate et de glutamine dans le cerveau. L'administration de glycine augmentera la glycine cérébrale chez les deux porteurs, mais dans une moindre mesure que chez les membres de la famille non porteurs et les témoins.
Les chercheurs émettent l'hypothèse d'une activation réduite des voies magnocellulaires et des ERP anormaux modulés par le NMDA chez les porteurs de mutation par rapport aux membres de la famille non porteurs et aux témoins.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que la glycine, mais pas le placebo, améliorera les symptômes positifs, négatifs et affectifs ainsi que la fonction neurocognitive.
Les chercheurs émettent également l'hypothèse que la glycine en ouvert améliorera le fonctionnement clinique et cognitif, normalisera partiellement la diminution de la glycine et du GABA de base et l'augmentation du glutamate et de la glutamine, et normalisera partiellement l'activation de la voie magnocellulaire et les potentiels évoqués anormaux.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Plusieurs variantes structurelles rares d'origine évolutive relativement récente sont reconnues comme des facteurs de risque importants pour la schizophrénie (SZ) et d'autres troubles neurodéveloppementaux (par exemple, troubles du spectre autistique, retard mental, épilepsie) avec des rapports de cotes aussi élevés que 7-30 (Sebat et al. 2009 ; Malhotra et al. 2011 ; Heinzen et al. 2010 ; Weiss et al. 2008 ; McCarthy et al. 2009). Nous avons trouvé un réarrangement structurel de novo sur le chromosome 9p24.1 chez deux patients psychotiques. L'un des gènes de cette région est le gène codant pour la glycine décarboxylase (GLDC), qui affecte le métabolisme cérébral de la glycine. GLDC code pour la glycine décarboxylase ou protéine P du système de clivage de la glycine, qui est impliquée dans la dégradation de la glycine dans les cellules gliales. On s'attendrait à ce que les porteurs de la triplication GLDC aient de faibles niveaux de Gly cérébral, entraînant une hypofonction médiée par les récepteurs NMDA, qui a été fortement impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).
Il existe une abondante littérature sur les effets des agents améliorant le NMDA sur les symptômes positifs, négatifs et dépressifs et sur la fonction neurocognitive (voir Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 pour les revues). Bien que de nombreuses études aient rapporté des résultats positifs dans au moins un domaine de symptômes (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004 ; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006 ; Javitt et al. 2001 ; Goff et al. 1996 ; Lane et al. 2008), les résultats d'autres études ont été négatifs ou ambigus (Goff et al. 1999 ; Evins et al. 2000 ; Duncan et al. 2004 ; van Berckel et al. 1999). Les facteurs susceptibles de contribuer à cette variabilité comprennent : le mécanisme d'action de l'agent, l'observance, le traitement concomitant avec des antipsychotiques de première et de deuxième génération, les taux sanguins de glycine de base, la présence/l'absence d'anomalies métaboliques de la voie de la kynurénine (Wonodi et al. 2010 ; Erhardt et al. 2007) et les différences individuelles dans l'absorption et le métabolisme de la glycine dans le cerveau (Kaufman et al. 2009 ; Buchanan et al. 2007). Les variantes génétiques qui ont un impact sur la synthèse et la dégradation de la glycine, du glutamate ou d'autres modulateurs de la fonction des récepteurs NMDA sont également susceptibles d'avoir des effets significatifs. Bien que l'augmentation de la glycine ait montré une efficacité variable chez les patients non sélectionnés pour avoir une mutation qui devrait abaisser les niveaux de glycine dans le cerveau, la triplication du GLDC chez les deux porteurs de cette étude devrait entraîner des niveaux de glycine dans le cerveau anormalement bas, soutenant son potentiel thérapeutique comme stratégie d'augmentation.
Ainsi, il est important d'évaluer l'efficacité thérapeutique de l'augmentation de la glycine chez les individus chez qui il existe une forte probabilité préalable de bénéfice thérapeutique et de caractériser la neurobiologie de cette mutation en termes de métabolites cérébraux, de fonction cérébrale et de pharmacocinétique du métabolisme de la glycine en utilisant méthodes bien établies (Kaufman et al. 2009 ; Prescot et al. 2006 ; Martinez et al. 2008 ; Butler et al. 2001 ; Jensen et al. 2009 ; Ongur et al. 2008).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Massachusetts
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Belmont, Massachusetts, États-Unis, 02478
- McLean Hospital
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Triplication du gène de la glycine décarboxylase
Critère d'exclusion:
- Nombre normal de copies de glycine décarboxylase
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: glycine
Glycine, jusqu'à 0,8 g/kg, administrée en TID pendant 6 semaines Double aveugle
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Essai contrôlé par placebo en double aveugle de la glycine ou du placebo, suivi de la glycine en ouvert
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Comparateur placebo: Placebo
placebo, dosage TID, 6 semaines Double aveugle
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Comparateur actif: glycine, en ouvert
glycine, jusqu'à 0,8 g/kg, administrée avec un dosage TID pendant 6 semaines
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Essai contrôlé par placebo en double aveugle de la glycine ou du placebo, suivi de la glycine en ouvert
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Scores de symptômes positifs et négatifs au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines pendant l'intervention 1 (glycine ou placebo), l'intervention 2 (glycine ou placebo) et pendant la glycine en ouvert
Délai: de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement et après chaque période de traitement
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L'échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) mesure les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.
La somme des notes pour sept symptômes positifs est mesurée sur une échelle de 7 à 49, 7 signifiant aucun symptôme et 49 signifiant des symptômes graves.
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de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement et après chaque période de traitement
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Fonction neurocognitive au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
Délai: Au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
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Scores sur chacun des 8 domaines de la fonction cognitive (vitesse de traitement, attention/vigilance, mémoire de travail, apprentissage verbal, apprentissage visuel, raisonnement/résolution de problèmes, cognition sociale, composite global).
Les scores sont des scores T allant de 0 à 100, 50 représentant la moyenne d'une population basée sur une distribution normale ; écart type de 10.
Seul le score composite global est entré.
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Au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
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Niveaux d'acides aminés plasmatiques de la glycine au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
Délai: Au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
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Niveaux plasmatiques de glycine ; la plage normale est de 122 à 467 nM/mL
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Au départ, pendant le traitement à la glycine, pendant le traitement par placebo et pendant la glycine en ouvert
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Scores de l'échelle d'évaluation psychiatrique brève (BPRS) au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines Scores de symptômes positifs et négatifs au départ et à 2, 4 et 6 semaines pendant l'intervention 1, l'intervention 2 et pendant la glycine en ouvert
Délai: de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines pendant et après chaque période de traitement
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Le score BPRS total mesure la sévérité de 18 symptômes psychiatriques.
Chaque symptôme est noté de 1 à 7 avec un score total allant de 18 à 126.
18 signifie aucun symptôme et 126 signifie des symptômes très graves.
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de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines pendant et après chaque période de traitement
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Scores de sévérité de l'impression globale clinique (CGI) au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
Délai: CGI au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines par période de traitement
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Les scores de gravité de l'impression globale clinique (CGI) mesurent la gravité de la maladie mentale sur une échelle de 1 à 7, où 1 signifie normal, pas du tout malade, 2 signifie une maladie mentale limite, 3 signifie une maladie légère, 4 signifie une maladie modérée, 5 signifie une maladie marquée , 6 signifie gravement malade et 7 signifie parmi les patients les plus gravement malades.
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CGI au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines par période de traitement
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Scores d'effet thérapeutique de l'impression globale clinique (CGI) à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
Délai: à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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Les scores d'effet thérapeutique de l'impression globale clinique (CGI) mesurent le degré d'amélioration comme étant marqué (1), modéré (5), minimal (9) ou inchangé/pire (13).
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à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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Scores des symptômes de manie au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
Délai: de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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Young Mania Rating Scale (YMRS) mesure la sévérité des symptômes maniaques.
La somme des notes pour 7 symptômes de manie est mesurée sur une échelle de 0 à 4 et la somme de 4 symptômes de manie est mesurée sur une échelle de 0 à 8 pour donner un score total allant de 0 à 60, 0 signifiant non symptômes maniaques et 60 signifiant des symptômes maniaques sévères.
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de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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Scores des symptômes de dépression au départ et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
Délai: de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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L'échelle de dépression de Hamilton mesure la gravité des symptômes de la dépression.
La somme des notes pour 9 symptômes de dépression est mesurée sur une échelle de 0 à 2, 0 signifiant aucun symptôme et 2 signifiant un certain niveau de gravité de ce symptôme spécifique.
La note pour 1 symptôme de dépression est mesurée sur une échelle de 0 à 3, 0 signifiant aucun symptôme et 3 signifiant un niveau sévère de ce symptôme spécifique.
La somme des notes pour 11 symptômes de dépression est mesurée sur une échelle de 0 à 4, 0 signifiant aucun symptôme et 4 signifiant un niveau sévère de ce symptôme spécifique.
Les trois sommes sont additionnées pour produire un score global sur l'échelle d'évaluation de la dépression allant de 0 à 65.
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de base et à 2 semaines, 4 semaines et 6 semaines au cours de chaque période de traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rapport glycine cérébrale/CR
Délai: ligne de base (pré-provocation, 60, 80, 100, 120 minutes après la provocation) et semaine 6 de glycine (pré-dose et 60, 80, 100, 120 minutes après la dose
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spectroscopie par résonance magnétique : rapport glycine/créatine.
Les participants ont été évalués à 1) TRAITEMENT DE PRÉ-GLYCINE DE BASE : boisson pré-glycine, 60 minutes de boisson après le défi, 80 minutes de boisson après le défi, 100 minutes de boisson après le défi et 120 minutes de boisson après le défi (0,4 g/kg jusqu'à max. de 30g); et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE EN ÉTIQUETTE OUVERTE : dose pré-glycine, et 60 minutes, 80 minutes, 100 minutes et 120 minutes après la dose quotidienne de glycine.
Mesuré dans le cortex occipital postérieur
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ligne de base (pré-provocation, 60, 80, 100, 120 minutes après la provocation) et semaine 6 de glycine (pré-dose et 60, 80, 100, 120 minutes après la dose
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Niveaux de métabolites du glutamate dans le cerveau (rapport glutamate/créatine : Glu/Cr) à 1) BASELINE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: ligne de base et semaine 6 de glycine
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spectroscopie par résonance magnétique - niveau de métabolite du glutamate.
Les participants ont été évalués 1) avant le traitement à la glycine et à la semaine 6 du traitement à la glycine en ouvert.
Mesuré dans le cortex occipital postérieur.
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ligne de base et semaine 6 de glycine
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Niveaux du métabolite GABA dans le cerveau (Rapport GABA/Créatine : GABA/Cr) à 1) BASE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: Ligne de base et semaine 6 de glycine
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Spectroscopie par résonance magnétique GABA/Cr.
Les participants ont été évalués 1) avant le traitement à la glycine (ligne de base) et 2) à la semaine 6 du traitement à la glycine en ouvert mesuré dans le cortex occipital postérieur.
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Ligne de base et semaine 6 de glycine
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Potentiels évoqués auditifs en latence (Msec) au BASELINE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Latence des potentiels évoqués auditifs : P300 à fz, cz et pz ); N100 à fz et cz); P200 à fz et cz.
Les participants ont été évalués au départ et au cours de la semaine de traitement à la glycine en ouvert.
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Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Modification de la fonction de la voie magnocellulaire sur la glycine par rapport à la ligne de base. Aucune donnée n'a été collectée.
Délai: 6 semaines par bras de traitement
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imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
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6 semaines par bras de traitement
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Potentiels évoqués auditifs en amplitude (degrés mesurés en microvolts) à 1) BASELINE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Amplitude des potentiels évoqués auditifs : P300 à fz, cz et pz ; N100 à fz et cz ; P200 à fz et cz ; P50 Amplitude S1 et S2 ; négativité de l'incompatibilité (MMN) à fz et cz.
Les participants ont été évalués au départ et à la semaine 6 du traitement à la glycine en ouvert.
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Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Potentiels évoqués auditifs dans les oscillations gamma (le spectre de puissance est mesuré en microvolts au carré) à 1) BASELINE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Potentiels évoqués auditifs gamma : verrouillage de phase G40 Hz à fz et cz ; Réponse de verrouillage de phase G20 Hz à fz et cz Réponse de verrouillage de phase G30 Hz à fz et cz.
Les participants ont été évalués au départ et à la semaine 6 du traitement à la glycine en ouvert.
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Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Potentiels évoqués auditifs - Rapport P50 (Amplitude P50 S2/P50 S1) à 1) BASELINE - Traitement pré-glycine et 2) À LA SEMAINE 6 DU TRAITEMENT À LA GLYCINE
Délai: Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Amplitude des potentiels évoqués auditifs : rapport P50 (S2/S1).
Les participants ont été évalués au départ et à la semaine 6 du traitement à la glycine en ouvert.
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Enregistrements au départ et à la semaine 6 de la glycine
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Deborah L Levy, PhD, McLean Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Heinzen EL, Radtke RA, Urban TJ, Cavalleri GL, Depondt C, Need AC, Walley NM, Nicoletti P, Ge D, Catarino CB, Duncan JS, Kasperaviciute D, Tate SK, Caboclo LO, Sander JW, Clayton L, Linney KN, Shianna KV, Gumbs CE, Smith J, Cronin KD, Maia JM, Doherty CP, Pandolfo M, Leppert D, Middleton LT, Gibson RA, Johnson MR, Matthews PM, Hosford D, Kalviainen R, Eriksson K, Kantanen AM, Dorn T, Hansen J, Kramer G, Steinhoff BJ, Wieser HG, Zumsteg D, Ortega M, Wood NW, Huxley-Jones J, Mikati M, Gallentine WB, Husain AM, Buckley PG, Stallings RL, Podgoreanu MV, Delanty N, Sisodiya SM, Goldstein DB. Rare deletions at 16p13.11 predispose to a diverse spectrum of sporadic epilepsy syndromes. Am J Hum Genet. 2010 May 14;86(5):707-18. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.03.018. Epub 2010 Apr 15.
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Spectre de la schizophrénie et autres troubles psychotiques
- Troubles bipolaires et apparentés
- Maladie
- Troubles psychotiques
- Trouble bipolaire
- Troubles de l'humeur
- Effets physiologiques des médicaments
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- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents de glycine
- Glycine
Autres numéros d'identification d'étude
- 2012p001597
- R21MH097470-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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