Neurobiologie van een mutatie in het metabolisme van glycine bij psychotische stoornissen

Meerdere zeldzame structurele varianten van relatief recente evolutionaire oorsprong worden erkend als belangrijke risicofactoren voor schizofrenie (SZ) en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen (bijv. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). We hebben een de novo structurele herschikking gevonden op chromosoom 9p24.1 bij twee psychotische patiënten. Een van de genen in deze regio is het gen dat codeert voor glycine decarboxylase (GLDC), dat het metabolisme van glycine in de hersenen beïnvloedt. GLDC codeert voor het glycine-decarboxylase of glycine-splitsingssysteem P-eiwit, dat betrokken is bij de afbraak van glycine in gliacellen. Van dragers van de GLDC-triplicatie wordt verwacht dat ze lage Gly-niveaus in de hersenen hebben, resulterend in NMDA-receptor-gemedieerde hypofunctie, die sterk betrokken is bij de pathofysiologie van schizofrenie (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Er is uitgebreide literatuur over de effecten van NMDA-bevorderende middelen op positieve, negatieve en depressieve symptomen en op de neurocognitieve functie (zie Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 voor overzichten). Hoewel veel onderzoeken positieve resultaten hebben gerapporteerd in ten minste één symptoomdomein (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), zijn de resultaten van andere studies negatief of dubbelzinnig (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Factoren die waarschijnlijk bijdragen aan deze variabiliteit zijn: werkingsmechanisme van het middel, therapietrouw, gelijktijdige behandeling met antipsychotica van de eerste of tweede generatie, baseline glycine-bloedspiegels, aan-/afwezigheid van metabole afwijkingen in de kynurenineroute (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) en individuele verschillen in opname en metabolisme van glycine in de hersenen (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetische varianten die de synthese en afbraak van glycine, glutamaat of andere modulatoren van de NMDA-receptorfunctie beïnvloeden, hebben waarschijnlijk ook significante effecten. Hoewel glycine-augmentatie een variabele werkzaamheid heeft laten zien bij patiënten die niet zijn geselecteerd vanwege een mutatie waarvan wordt verwacht dat ze de glycinespiegels in de hersenen verlagen, zou de GLDC-triplicatie in de twee dragers in deze studie naar verwachting resulteren in ongewoon lage glycinespiegels in de hersenen, wat het therapeutisch potentieel ervan ondersteunt. als een augmentatiestrategie.

Het is dus belangrijk om de therapeutische werkzaamheid van glycine-augmentatie te evalueren bij personen bij wie er een hoge eerdere waarschijnlijkheid van therapeutisch voordeel is en om de neurobiologie van deze mutatie te karakteriseren in termen van hersenmetabolieten, hersenfunctie en de farmacokinetiek van glycinemetabolisme met behulp van gevestigde methoden (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).