정신병적 장애에서 글리신 대사 돌연변이의 신경생물학

상대적으로 최근의 진화적 기원의 여러 희귀 구조적 변이는 교차비가 7-30만큼 높은 정신분열증(SZ) 및 기타 신경 발달 장애(예: 자폐 스펙트럼 장애, 정신 지체, 간질)의 중요한 위험 요소로 인식됩니다(Sebat et al. 2009; Malhotra 외 2011; Heinzen 외 2010; Weiss 외 2008; McCarthy 외 2009). 우리는 두 명의 정신병 환자에서 염색체 9p24.1에 새로운 구조적 재배열을 발견했습니다. 이 영역의 유전자 중 하나는 뇌 글리신 대사에 영향을 미치는 글리신 데카르복실라제(GLDC)를 암호화하는 유전자입니다. GLDC는 글리신 데카르복실라제 또는 글리신 분해 시스템 P-단백질을 암호화하며, 이는 아교세포에서 글리신 분해에 관여합니다. GLDC 삼중화의 보인자는 낮은 수준의 뇌 Gly를 가질 것으로 예상되어 정신분열병의 병리생리학에 강력하게 연루된 NMDA 수용체 매개 기능 저하를 초래합니다(Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

양성, 음성 및 우울 증상과 신경인지 기능에 대한 NMDA 강화제의 효과에 대한 광범위한 문헌이 있습니다(Tsai & Lin, 2010; 검토를 위해 Lin et al. 2011 참조). 많은 연구가 적어도 하나의 증상 영역에서 긍정적인 결과를 보고했지만(Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), 다른 연구의 결과는 부정적이거나 모호했다(Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). 이러한 가변성에 기여할 가능성이 있는 요인에는 다음이 포함됩니다. 약제의 작용 기전, 순응도, 1세대 대 2세대 항정신병 약물의 동시 치료, 기저 글리신 혈중 농도, 키누레닌 경로 대사 이상의 존재/부재(Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) 및 뇌 글리신 흡수 및 대사의 개인차(Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). 글리신, 글루타메이트 또는 기타 NMDA 수용체 기능 조절제의 합성 및 분해에 영향을 미치는 유전적 변이도 상당한 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 뇌 글리신 수준을 낮출 것으로 예상되는 돌연변이가 있는 것으로 선택되지 않은 환자에서 글리신 증강이 가변적인 효능을 보였음에도 불구하고, 이 연구에서 두 캐리어의 GLDC 삼중화는 비정상적으로 낮은 뇌 글리신 수준을 초래할 것으로 예상되어 치료 가능성을 뒷받침합니다. 확대 전략으로.

따라서 치료 효과의 사전 확률이 높은 개인에서 글리신 증가의 치료 효과를 평가하고 뇌 대사 산물, 뇌 기능 및 글리신 대사의 약동학 측면에서 이 돌연변이의 신경생물학을 특성화하는 것이 중요합니다. 잘 확립된 방법(Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).