Nevrobiologi av en mutasjon i glysinmetabolisme ved psykotiske lidelser
Pilotstudie av glysinforsterkning hos bærere av en mutasjon i genet som koder for glysindekarboksylase
Hensikten med denne studien er å vurdere effekten av oral glycin som en forsterkningsstrategi hos to psykotiske pasienter med en triplikasjon (4 kopier) av genet glycin decarboxylase (GLDC). Forsøkspersonene vil først gjennomgå en dobbeltblind placebokontrollert klinisk studie der en 6-ukers arm vil involvere glycin (maksimal daglig dose på 0,8 g/kg, administrert etter en TID-doseringsplan) og en 6-ukers arm vil involvere placebo. En 2-ukers periode uten behandling vil forekomme mellom behandlingsarmene. En 6-ukers periode med åpent glycin (maksimal daglig dose på 0,8 g/kg, administrert etter en TID-doseringsplan) vil følge den dobbeltblinde placebokontrollerte kliniske studien. Før den dobbeltblinde placebokontrollerte kliniske studien og ved slutten av den åpne glycinstudien, vil følgende prosedyrer bli utført: strukturell MR (3T), Proton 1H MRS (4T), fMRI (3T), stabil -state visuelle fremkalte potensialer, og EEG. Positive, negative og affektive symptomer og nevrokognitiv funksjon samt plasmanivåer av store nøytrale og store og små nøytrale og eksitatoriske aminosyrer og psykotrope medikamentnivåer vil bli vurdert periodisk. I tillegg vil 1H MRS (4T) i 2 timer etter en enkelt oral dose av en glycinholdig drikk bli vurdert ved baseline. Glysinpulver av farmasøytisk kvalitet (Ajinomoto) eller placebo vil bli oppløst i 20 % oppløsning og tilberedt av McLean Hospital Pharmacy.
Fordi resultatene av de dobbeltblindede placebokontrollerte og åpne glycinbehandlingsarmene viste betydelig klinisk fordel for deltakerne, har studien blitt utvidet til å omfatte seks måneder med kronisk åpen glycin for å bestemme 1) om den kliniske fordelene oppnådd innen 6 uker tidligere gjentar seg, 2) de kliniske fordelene er varige, og 3) ytterligere kliniske fordeler oppstår ved lengre eksponering. Glysinet for denne utvidelsen vil bli levert av Letco Medical.
Etterforskerne antar at mutasjonsbærere vil ha reduserte endogene hjerneglysin- og GABA-nivåer og økte glutamat- og glutaminnivåer i hjernen. Glycinadministrering vil øke hjerneglysinet hos de to bærerne, men i mindre grad enn hos familiemedlemmer og kontroller som ikke er bærere.
Etterforskerne antar redusert aktivering av magnocellulære veier og unormale ERP-er modulert av NMDA i mutasjonsbærere sammenlignet med familiemedlemmer og kontroller som ikke er bærere.
Etterforskerne antar at glycin, men ikke placebo, vil forbedre positive, negative og affektive symptomer samt nevrokognitiv funksjon.
Forskerne antar også at åpent glysin vil forbedre klinisk og kognitiv funksjon, delvis vil normalisere redusert baseline glycin og GABA og økt glutamat og glutamin, og vil delvis normalisere aktivering av magnocellulær vei og unormale fremkalte potensialer.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Flere sjeldne strukturelle varianter av relativt nylig evolusjonær opprinnelse er anerkjent som viktige risikofaktorer for schizofreni (SZ) og andre nevroutviklingsforstyrrelser (f.eks. autismespekterforstyrrelser, mental retardasjon, epilepsi) med oddsratioer så høye som 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). Vi har funnet en de novo strukturell omorganisering på kromosom 9p24.1 hos to psykotiske pasienter. Et av genene i denne regionen er genet som koder for glycin decarboxylase (GLDC), som påvirker hjernens glysinmetabolisme. GLDC koder for glycin decarboxylase eller glycin spaltningssystemet P-protein, som er involvert i nedbrytning av glycin i gliaceller. Bærere av GLDC-triplikasjonen forventes å ha lave nivåer av hjerne-Gly, noe som resulterer i NMDA-reseptormediert hypofunksjon, som har vært sterkt implisert i patofysiologien til schizofreni (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).
Det finnes en omfattende litteratur om effekten av NMDA-forsterkende midler på positive, negative og depressive symptomer og på nevrokognitiv funksjon (se Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 for anmeldelser). Selv om mange studier har rapportert positive resultater i minst ett symptomdomene (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), har resultatene fra andre studier vært negative eller tvetydige (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Faktorer som sannsynligvis vil bidra til denne variasjonen inkluderer: virkningsmekanismen til midlet, compliance, samtidig behandling med første- mot andre generasjons antipsykotiske legemidler, baseline glycin-blodnivåer, tilstedeværelse/fravær av metabolske abnormiteter i kynureninveien (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) og individuelle forskjeller i hjernens glysinopptak og metabolisme (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetiske varianter som påvirker syntesen og nedbrytningen av glycin, glutamat eller andre modulatorer av NMDA-reseptorfunksjon, vil sannsynligvis også ha betydelige effekter. Selv om glysinforsterkning har vist varierende effekt hos pasienter som ikke er valgt for å ha en mutasjon som forventes å senke glysinnivåene i hjernen, vil GLDC-triplikasjonen i de to bærerne i denne studien forventes å resultere i uvanlig lave glysinnivåer i hjernen, og støtte dets terapeutiske potensiale. som en utvidelsesstrategi.
Derfor er det viktig å evaluere den terapeutiske effekten av glysinforsterkning hos individer der det er høy sannsynlighet for terapeutisk fordel, og å karakterisere nevrobiologien til denne mutasjonen når det gjelder hjernemetabolitter, hjernefunksjon og farmakokinetikken til glysinmetabolisme ved å bruke veletablerte metoder (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Belmont, Massachusetts, Forente stater, 02478
- Mclean Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Triplisering av glycin decarboxylase-genet
Ekskluderingskriterier:
- Normalt kopinummer for glycin decarboxylase
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: glycin
Glycin, opptil 0,8 g/kg, administrert med TID-dosering i 6 uker Dobbeltblind
|
Dobbeltblind placebokontrollert studie av glycin eller placebo, etterfulgt av åpen glycin
|
|
Placebo komparator: Placebo
placebo, TID-dosering, 6 uker Dobbeltblind
|
|
|
Aktiv komparator: glycin, åpen etikett
glycin, opptil 0,8 g/kg, administrert med TID-dosering i 6 uker
|
Dobbeltblind placebokontrollert studie av glycin eller placebo, etterfulgt av åpen glycin
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Positive og negative symptomscore ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker under intervensjon 1 (glysin eller placebo), intervensjon 2 (glysin eller placebo) og under åpen glysin
Tidsramme: baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode og etter hver behandlingsperiode
|
Positiv og negativ symptomskala (PANSS) måler positive og negative symptomer på schizofreni.
Summen av vurderinger for syv positive symptomer er målt på en skala fra 7-49 med 7 som betyr ingen symptomer og 49 betyr alvorlige symptomer.
|
baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode og etter hver behandlingsperiode
|
|
Nevrokognitiv funksjon ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glysin
Tidsramme: Ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glycin
|
Poeng på hvert av 8 domener av kognitiv funksjon (prosesshastighet, oppmerksomhet/våkenhet, arbeidsminne, verbal læring, visuell læring, resonnement/problemløsning, sosial kognisjon, generell kompositt).
Skårer er T-skårer fra 0-100, med 50 som representerer gjennomsnittet for en populasjon basert på en normalfordeling; standardavvik på 10.
Kun samlet sammensatt poengsum legges inn.
|
Ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glycin
|
|
Glycinplasmaaminosyrenivåer ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glysin
Tidsramme: Ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glycin
|
Plasma glycin nivåer; normalområdet er 122-467 nM/ml
|
Ved baseline, under glysinbehandling, under placebobehandling og under åpen glycin
|
|
Korte psykiatriske vurderingsskalaer (BPRS) ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker positive og negative symptomscore ved baseline og ved 2, 4 og 6 uker under intervensjon 1, intervensjon 2 og under åpen glysin
Tidsramme: baseline og etter 2 uker, 4 uker og 6 uker innen og etter hver behandlingsperiode
|
Total BPRS-score måler alvorlighetsgraden av 18 psykiatriske symptomer.
Hvert symptom scores 1-7 med den totale poengsummen fra 18-126.
18 betyr ingen symptomer og 126 betyr svært alvorlige symptomer.
|
baseline og etter 2 uker, 4 uker og 6 uker innen og etter hver behandlingsperiode
|
|
Clinical Global Impression (CGI) alvorlighetsgrad ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
Tidsramme: CGI ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker per behandlingsperiode
|
Clinical Global Impression (CGI) alvorlighetsskår måler alvorlighetsgraden av psykiske lidelser på en skala fra 1-7 der 1 betyr normal, ikke i det hele tatt syk, 2 betyr borderline psykisk syk, 3 betyr lett syk, 4 betyr moderat syk, 5 betyr markant syk , 6 betyr alvorlig syke og 7 betyr blant de mest ekstremt syke pasientene.
|
CGI ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker per behandlingsperiode
|
|
Clinical Global Impression (CGI) Terapeutisk effektscore etter 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
Tidsramme: ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
Clinical Global Impression (CGI) terapeutisk effektscore måler grad av forbedring som markert (1), moderat (5), minimal (9) eller uendret/verre (13).
|
ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
|
Maniesymptompoeng ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
Tidsramme: baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
Young Mania Rating Scale (YMRS) måler alvorlighetsgraden av maniske symptomer.
Summen av karakterer for 7 symptomer på mani måles på en skala fra 0-4 og summen av 4 symptomer på mani måles på en skala fra 0-8 for å gi en total poengsum fra 0-60, med 0 som betyr nei maniske symptomer og 60 betyr alvorlige maniske symptomer.
|
baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
|
Depresjonssymptomer ved baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
Tidsramme: baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
Hamilton Depression Scale måler alvorlighetsgraden av depresjonssymptomer.
Summen av rangeringer for 9 depresjonssymptomer måles på en skala fra 0-2 med 0 som betyr ingen symptomer og 2 betyr noe alvorlighetsgrad av det spesifikke symptomet.
Rangeringen for 1 depresjonssymptom måles på en skala fra 0-3 med 0 som betyr ingen symptomer og 3 betyr et alvorlig nivå av det spesifikke symptomet.
Summen av vurderinger for 11 depresjonssymptomer er målt på en skala fra 0-4 med 0 som betyr ingen symptomer og 4 betyr et alvorlig nivå av det spesifikke symptomet.
De tre summene legges til for å gi en samlet depresjonsvurderingsskala som strekker seg fra 0-65.
|
baseline og ved 2 uker, 4 uker og 6 uker innen hver behandlingsperiode
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hjerneglysin/CR-forhold
Tidsramme: baseline (før utfordring, 60, 80, 100, 120 minutter etter utfordring), og uke 6 med glycin (før dose og 60, 80, 100, 120 minutter etter dose
|
magnetisk resonansspektroskopi: glysin/kreatin-forhold.
Deltakerne ble vurdert ved 1) BASELINE PRE-GLYSINE BEHANDLING: pre-glycin challenge drink, 60 minutter post challenge drink, 80 minutter post challenge drink, 100 minutter post challenge drink og 120 minutter post challenge drink (0,4 g/kg opptil maks. på 30 g); og 2) I UKE 6 MED ÅPEN GLYSINBEHANDLING: pre-glycin dose, og 60 minutter, 80 minutter, 100 minutter og 120 minutter etter daglig dose av glycin.
Målt i bakre occipital cortex
|
baseline (før utfordring, 60, 80, 100, 120 minutter etter utfordring), og uke 6 med glycin (før dose og 60, 80, 100, 120 minutter etter dose
|
|
Hjerneglutamatmetabolittnivåer (glutamat/kreatinforhold: Glu/Cr) ved 1) BASELINE - Pre-glycinbehandling og 2) I UKE 6 MED GLYSINBEHANDLING
Tidsramme: baseline og uke 6 av glycin
|
magnetisk resonansspektroskopi - glutamatmetabolittnivå.
Deltakerne ble vurdert 1) pre-glycin-behandling og i uke 6 med åpen glycin-behandling.
Målt i bakre occipital cortex.
|
baseline og uke 6 av glycin
|
|
GABA-metabolittnivåer i hjernen (GABA/kreatinforhold: GABA/Cr) ved 1) BASELINE - Pre-glycinbehandling og 2) I UKE 6 MED GLYSINBEHANDLING
Tidsramme: Baseline og uke 6 av glycin
|
Magnetisk resonansspektroskopi GABA/Cr.
Deltakerne ble vurdert 1) pre-glycinbehandling (baseline) og 2) i uke 6 av åpen glycinbehandling målt i bakre occipital cortex.
|
Baseline og uke 6 av glycin
|
|
Auditivt fremkalte potensialer i latens (Msec) ved BASELINE - Pre-glycine Treatment og 2) I UKE 6 AV BEHANDLING MED GLYSIN
Tidsramme: Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
Latens for auditive fremkalte potensialer: P300 ved fz, cz og pz); N100 ved fz og cz); P200 ved fz og cz.
Deltakerne ble vurdert ved baseline og i uken med åpen glycinbehandling.
|
Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
|
Endring i Magnocellular Pathway-funksjon på glysin sammenlignet med baseline. Ingen data ble samlet inn.
Tidsramme: 6 uker per behandlingsarm
|
funksjonell magnetisk resonansavbildning
|
6 uker per behandlingsarm
|
|
Auditivt fremkalte potensialer i amplitude (grader målt i mikrovolt) ved 1) BASELINE - Pre-glycinbehandling og 2) I UKE 6 MED GLYSINBEHANDLING
Tidsramme: Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
Amplitude for auditive fremkalte potensialer: P300 ved fz, cz og pz; N100 ved fz og cz; P200 ved fz og cz; P50 S1 og S2 amplitude; mismatch negativitet (MMN) ved fz og cz.
Deltakerne ble vurdert ved baseline og i uke 6 av åpen glysinbehandling.
|
Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
|
Auditive fremkalte potensialer i gammasvingninger (effektspekteret måles i mikrovolt i kvadrat) ved 1) BASELINE - Pre-glycinbehandling og 2) I UKE 6 MED GLYSINBEHANDLING
Tidsramme: Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
Auditivt fremkalte potensialer gamma: G40 hz faselåsing ved fz og cz; G20 hz faselåserespons ved fz og cz G30 hz faselåserespons ved fz og cz.
Deltakerne ble vurdert ved baseline og i uke 6 av åpen glysinbehandling.
|
Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
|
Auditivt fremkalte potensialer - P50-forhold (P50 S2/P50 S1-amplitude) ved 1) BASELINE - Pre-glycinbehandling og 2) I UKE 6 MED GLYSINBEHANDLING
Tidsramme: Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
Auditivt fremkalte potensialer amplitude: P50-forhold (S2/S1).
Deltakerne ble vurdert ved baseline og i uke 6 av åpen glysinbehandling.
|
Registreringer ved baseline og uke 6 av glycin
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Deborah L Levy, PhD, Mclean Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Butler PD, Schechter I, Zemon V, Schwartz SG, Greenstein VC, Gordon J, Schroeder CE, Javitt DC. Dysfunction of early-stage visual processing in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001 Jul;158(7):1126-33. doi: 10.1176/appi.ajp.158.7.1126.
- Buchanan RW, Javitt DC, Marder SR, Schooler NR, Gold JM, McMahon RP, Heresco-Levy U, Carpenter WT. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): the efficacy of glutamatergic agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry. 2007 Oct;164(10):1593-602. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.06081358.
- Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol. 2006 Jul-Aug;26(4-6):365-84. doi: 10.1007/s10571-006-9062-8. Epub 2006 Jun 14.
- Duncan EJ, Szilagyi S, Schwartz MP, Bugarski-Kirola D, Kunzova A, Negi S, Stephanides M, Efferen TR, Angrist B, Peselow E, Corwin J, Gonzenbach S, Rotrosen JP. Effects of D-cycloserine on negative symptoms in schizophrenia. Schizophr Res. 2004 Dec 1;71(2-3):239-48. doi: 10.1016/j.schres.2004.03.013.
- Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav. 2007 Sep 10;92(1-2):203-9. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.05.025. Epub 2007 May 21.
- Evins AE, Fitzgerald SM, Wine L, Rosselli R, Goff DC. Placebo-controlled trial of glycine added to clozapine in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000 May;157(5):826-8. doi: 10.1176/appi.ajp.157.5.826.
- Goff DC, Tsai G, Manoach DS, Flood J, Darby DG, Coyle JT. D-cycloserine added to clozapine for patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1996 Dec;153(12):1628-30. doi: 10.1176/ajp.153.12.1628.
- Goff DC, Henderson DC, Evins AE, Amico E. A placebo-controlled crossover trial of D-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999 Feb 15;45(4):512-4. doi: 10.1016/s0006-3223(98)00367-9.
- Heinzen EL, Radtke RA, Urban TJ, Cavalleri GL, Depondt C, Need AC, Walley NM, Nicoletti P, Ge D, Catarino CB, Duncan JS, Kasperaviciute D, Tate SK, Caboclo LO, Sander JW, Clayton L, Linney KN, Shianna KV, Gumbs CE, Smith J, Cronin KD, Maia JM, Doherty CP, Pandolfo M, Leppert D, Middleton LT, Gibson RA, Johnson MR, Matthews PM, Hosford D, Kalviainen R, Eriksson K, Kantanen AM, Dorn T, Hansen J, Kramer G, Steinhoff BJ, Wieser HG, Zumsteg D, Ortega M, Wood NW, Huxley-Jones J, Mikati M, Gallentine WB, Husain AM, Buckley PG, Stallings RL, Podgoreanu MV, Delanty N, Sisodiya SM, Goldstein DB. Rare deletions at 16p13.11 predispose to a diverse spectrum of sporadic epilepsy syndromes. Am J Hum Genet. 2010 May 14;86(5):707-18. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.03.018. Epub 2010 Apr 15.
- Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Horowitz A, Kelly D. Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. Br J Psychiatry. 1996 Nov;169(5):610-7. doi: 10.1192/bjp.169.5.610.
- Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Silipo G, Lichtenstein M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1999 Jan;56(1):29-36. doi: 10.1001/archpsyc.56.1.29.
- Heresco-Levy U, Ermilov M, Lichtenberg P, Bar G, Javitt DC. High-dose glycine added to olanzapine and risperidone for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004 Jan 15;55(2):165-71. doi: 10.1016/s0006-3223(03)00707-8.
- Javitt DC. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions. Int Rev Neurobiol. 2007;78:69-108. doi: 10.1016/S0074-7742(06)78003-5.
- Javitt DC, Silipo G, Cienfuegos A, Shelley AM, Bark N, Park M, Lindenmayer JP, Suckow R, Zukin SR. Adjunctive high-dose glycine in the treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2001 Dec;4(4):385-91. doi: 10.1017/S1461145701002590.
- Jensen JE, Licata SC, Ongur D, Friedman SD, Prescot AP, Henry ME, Renshaw PF. Quantification of J-resolved proton spectra in two-dimensions with LCModel using GAMMA-simulated basis sets at 4 Tesla. NMR Biomed. 2009 Aug;22(7):762-9. doi: 10.1002/nbm.1390.
- Kaufman MJ, Prescot AP, Ongur D, Evins AE, Barros TL, Medeiros CL, Covell J, Wang L, Fava M, Renshaw PF. Oral glycine administration increases brain glycine/creatine ratios in men: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Psychiatry Res. 2009 Aug 30;173(2):143-9. doi: 10.1016/j.pscychresns.2009.03.004. Epub 2009 Jun 24.
- Lane HY, Liu YC, Huang CL, Chang YC, Liau CH, Perng CH, Tsai GE. Sarcosine (N-methylglycine) treatment for acute schizophrenia: a randomized, double-blind study. Biol Psychiatry. 2008 Jan 1;63(1):9-12. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.04.038. Epub 2007 Jul 20.
- Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Glutamate signaling in the pathophysiology and therapy of schizophrenia. Pharmacol Biochem Behav. 2012 Feb;100(4):665-77. doi: 10.1016/j.pbb.2011.03.023. Epub 2011 Apr 1.
- Malhotra D, McCarthy S, Michaelson JJ, Vacic V, Burdick KE, Yoon S, Cichon S, Corvin A, Gary S, Gershon ES, Gill M, Karayiorgou M, Kelsoe JR, Krastoshevsky O, Krause V, Leibenluft E, Levy DL, Makarov V, Bhandari A, Malhotra AK, McMahon FJ, Nothen MM, Potash JB, Rietschel M, Schulze TG, Sebat J. High frequencies of de novo CNVs in bipolar disorder and schizophrenia. Neuron. 2011 Dec 22;72(6):951-63. doi: 10.1016/j.neuron.2011.11.007.
- Martinez A, Hillyard SA, Dias EC, Hagler DJ Jr, Butler PD, Guilfoyle DN, Jalbrzikowski M, Silipo G, Javitt DC. Magnocellular pathway impairment in schizophrenia: evidence from functional magnetic resonance imaging. J Neurosci. 2008 Jul 23;28(30):7492-500. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1852-08.2008. Erratum In: J Neurosci. 2008 Sep;28(37):9319.
- McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, Addington AM, McClellan J, Yoon S, Perkins DO, Dickel DE, Kusenda M, Krastoshevsky O, Krause V, Kumar RA, Grozeva D, Malhotra D, Walsh T, Zackai EH, Kaplan P, Ganesh J, Krantz ID, Spinner NB, Roccanova P, Bhandari A, Pavon K, Lakshmi B, Leotta A, Kendall J, Lee YH, Vacic V, Gary S, Iakoucheva LM, Crow TJ, Christian SL, Lieberman JA, Stroup TS, Lehtimaki T, Puura K, Haldeman-Englert C, Pearl J, Goodell M, Willour VL, Derosse P, Steele J, Kassem L, Wolff J, Chitkara N, McMahon FJ, Malhotra AK, Potash JB, Schulze TG, Nothen MM, Cichon S, Rietschel M, Leibenluft E, Kustanovich V, Lajonchere CM, Sutcliffe JS, Skuse D, Gill M, Gallagher L, Mendell NR; Wellcome Trust Case Control Consortium, Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC, Shaikh TH, Susser E, Delisi LE, Sullivan PF, Deutsch CK, Rapoport J, Levy DL, King MC, Sebat J. Microduplications of 16p11.2 are associated with schizophrenia. Nat Genet. 2009 Nov;41(11):1223-7. doi: 10.1038/ng.474. Epub 2009 Oct 25.
- Olney JW, Farber NB. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1995 Dec;52(12):998-1007. doi: 10.1001/archpsyc.1995.03950240016004.
- Ongur D, Jensen JE, Prescot AP, Stork C, Lundy M, Cohen BM, Renshaw PF. Abnormal glutamatergic neurotransmission and neuronal-glial interactions in acute mania. Biol Psychiatry. 2008 Oct 15;64(8):718-726. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.05.014. Epub 2008 Jul 7.
- Prescot AP, de B Frederick B, Wang L, Brown J, Jensen JE, Kaufman MJ, Renshaw PF. In vivo detection of brain glycine with echo-time-averaged (1)H magnetic resonance spectroscopy at 4.0 T. Magn Reson Med. 2006 Mar;55(3):681-6. doi: 10.1002/mrm.20807.
- Sebat J, Levy DL, McCarthy SE. Rare structural variants in schizophrenia: one disorder, multiple mutations; one mutation, multiple disorders. Trends Genet. 2009 Dec;25(12):528-35. doi: 10.1016/j.tig.2009.10.004. Epub 2009 Oct 31.
- Tsai GE, Lin PY. Strategies to enhance N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotransmission in schizophrenia, a critical review and meta-analysis. Curr Pharm Des. 2010;16(5):522-37. doi: 10.2174/138161210790361452.
- Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle JT. D-serine added to clozapine for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1999 Nov;156(11):1822-5. doi: 10.1176/ajp.156.11.1822.
- Tsai G, Yang P, Chung LC, Lange N, Coyle JT. D-serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 1998 Dec 1;44(11):1081-9. doi: 10.1016/s0006-3223(98)00279-0.
- Tsai G, Lane HY, Yang P, Chong MY, Lange N. Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine (sarcosine), added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004 Mar 1;55(5):452-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2003.09.012.
- Tsai GE, Yang P, Chang YC, Chong MY. D-alanine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2006 Feb 1;59(3):230-4. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.06.032. Epub 2005 Sep 9.
- van Berckel BN, Evenblij CN, van Loon BJ, Maas MF, van der Geld MA, Wynne HJ, van Ree JM, Kahn RS. D-cycloserine increases positive symptoms in chronic schizophrenic patients when administered in addition to antipsychotics: a double-blind, parallel, placebo-controlled study. Neuropsychopharmacology. 1999 Aug;21(2):203-10. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00014-7.
- Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, Saemundsen E, Stefansson H, Ferreira MA, Green T, Platt OS, Ruderfer DM, Walsh CA, Altshuler D, Chakravarti A, Tanzi RE, Stefansson K, Santangelo SL, Gusella JF, Sklar P, Wu BL, Daly MJ; Autism Consortium. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):667-75. doi: 10.1056/NEJMoa075974. Epub 2008 Jan 9.
- Wonodi I, Schwarcz R. Cortical kynurenine pathway metabolism: a novel target for cognitive enhancement in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2010 Mar;36(2):211-8. doi: 10.1093/schbul/sbq002. Epub 2010 Feb 10.
- Bodkin JA, Coleman MJ, Godfrey LJ, Carvalho CMB, Morgan CJ, Suckow RF, Anderson T, Ongur D, Kaufman MJ, Lewandowski KE, Siegel AJ, Waldstreicher E, Grochowski CM, Javitt DC, Rujescu D, Hebbring S, Weinshilboum R, Rodriguez SB, Kirchhoff C, Visscher T, Vuckovic A, Fialkowski A, McCarthy S, Malhotra D, Sebat J, Goff DC, Hudson JI, Lupski JR, Coyle JT, Rudolph U, Levy DL. Targeted Treatment of Individuals With Psychosis Carrying a Copy Number Variant Containing a Genomic Triplication of the Glycine Decarboxylase Gene. Biol Psychiatry. 2019 Oct 1;86(7):523-535. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.04.031. Epub 2019 May 9.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Psykiske lidelser
- Patologiske prosesser
- Schizofrenispektrum og andre psykotiske lidelser
- Bipolare og relaterte lidelser
- Sykdom
- Psykotiske lidelser
- Bipolar lidelse
- Stemningsforstyrrelser
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Glysinmidler
- Glycin
Andre studie-ID-numre
- 2012p001597
- R21MH097470-01A1 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .