Neurobiologie einer Mutation im Glycinstoffwechsel bei psychotischen Störungen

Mehrere seltene strukturelle Varianten relativ jungen evolutionären Ursprungs werden als wichtige Risikofaktoren für Schizophrenie (SZ) und andere neurologische Entwicklungsstörungen (z. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). Wir haben bei zwei psychotischen Patienten eine de novo strukturelle Umlagerung auf Chromosom 9p24.1 gefunden. Eines der Gene in dieser Region ist das Gen, das für die Glycin-Decarboxylase (GLDC) kodiert, die den Glycin-Stoffwechsel im Gehirn beeinflusst. GLDC codiert die Glycin-Decarboxylase oder das Glycin-Spaltsystem P-Protein, das am Abbau von Glycin in Gliazellen beteiligt ist. Bei Trägern der GLDC-Verdreifachung ist zu erwarten, dass sie niedrige Gly-Spiegel im Gehirn haben, was zu einer NMDA-Rezeptor-vermittelten Unterfunktion führt, die stark mit der Pathophysiologie der Schizophrenie in Verbindung gebracht wird (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Es gibt umfangreiche Literatur zu den Wirkungen von NMDA-verstärkenden Mitteln auf positive, negative und depressive Symptome und auf die neurokognitive Funktion (siehe Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 für Übersichten). Obwohl viele Studien positive Ergebnisse in mindestens einem Symptombereich berichtet haben (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008) waren die Ergebnisse anderer Studien negativ oder nicht eindeutig (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Faktoren, die wahrscheinlich zu dieser Variabilität beitragen, umfassen: Wirkungsmechanismus des Mittels, Compliance, gleichzeitige Behandlung mit Antipsychotika der ersten vs. zweiten Generation, Glycin-Ausgangswerte im Blut, Vorhandensein/Fehlen von Stoffwechselanomalien des Kynurenin-Signalwegs (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) und individuelle Unterschiede in der Glycinaufnahme und im Metabolismus des Gehirns (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetische Varianten, die die Synthese und den Abbau von Glycin, Glutamat oder anderen Modulatoren der NMDA-Rezeptorfunktion beeinflussen, haben wahrscheinlich ebenfalls signifikante Auswirkungen. Obwohl die Glycin-Augmentation eine unterschiedliche Wirksamkeit bei Patienten gezeigt hat, die nicht ausgewählt wurden, weil sie eine Mutation haben, von der erwartet wird, dass sie den Glycinspiegel im Gehirn senkt, würde die GLDC-Verdreifachung bei den beiden Trägern in dieser Studie zu ungewöhnlich niedrigen Glycinspiegeln im Gehirn führen, was ihr therapeutisches Potenzial unterstützt als Steigerungsstrategie.

Daher ist es wichtig, die therapeutische Wirksamkeit der Glycin-Augmentation bei Personen zu bewerten, bei denen eine hohe vorherige Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Nutzens besteht, und die Neurobiologie dieser Mutation in Bezug auf Gehirnmetaboliten, Gehirnfunktion und die Pharmakokinetik des Glycinstoffwechsels zu charakterisieren etablierte Methoden (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).