Neurobiologia di una mutazione nel metabolismo della glicina nei disturbi psicotici

Molteplici varianti strutturali rare di origine evolutiva relativamente recente sono riconosciute come importanti fattori di rischio per la schizofrenia (SZ) e altri disturbi dello sviluppo neurologico (ad esempio, disturbi dello spettro autistico, ritardo mentale, epilessia) con odds ratio fino a 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra et al.2011; Heinzen et al.2010; Weiss et al.2008; McCarthy et al.2009). Abbiamo trovato un riarrangiamento strutturale de novo sul cromosoma 9p24.1 in due pazienti psicotici. Uno dei geni in questa regione è il gene che codifica per la glicina decarbossilasi (GLDC), che influenza il metabolismo cerebrale della glicina. GLDC codifica per la glicina decarbossilasi o proteina P del sistema di clivaggio della glicina, che è coinvolta nella degradazione della glicina nelle cellule gliali. I portatori della triplicazione GLDC dovrebbero avere bassi livelli di Gly cerebrale, con conseguente ipofunzione mediata dal recettore NMDA, che è stata fortemente implicata nella fisiopatologia della schizofrenia (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Esiste un'ampia letteratura sugli effetti degli agenti che potenziano l'NMDA sui sintomi positivi, negativi e depressivi e sulla funzione neurocognitiva (vedi Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 per le revisioni). Sebbene molti studi abbiano riportato risultati positivi in ​​almeno un dominio dei sintomi (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), i risultati di altri studi sono stati negativi o ambigui (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). I fattori che possono contribuire a questa variabilità includono: meccanismo d'azione dell'agente, compliance, trattamento concomitante con farmaci antipsicotici di prima o seconda generazione, livelli ematici di glicina al basale, presenza/assenza di anomalie metaboliche della via della chinurenina (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) e le differenze individuali nell'assorbimento e nel metabolismo della glicina nel cervello (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). È probabile che anche le varianti genetiche che influenzano la sintesi e la scomposizione di glicina, glutammato o altri modulatori della funzione del recettore NMDA abbiano effetti significativi. Sebbene l'aumento della glicina abbia mostrato un'efficacia variabile nei pazienti non selezionati per avere una mutazione che dovrebbe abbassare i livelli di glicina cerebrale, la triplicazione GLDC nei due portatori in questo studio dovrebbe portare a livelli di glicina cerebrale insolitamente bassi, a sostegno del suo potenziale terapeutico come strategia di aumento.

Pertanto, è importante valutare l'efficacia terapeutica dell'aumento della glicina in individui in cui esiste un'elevata probabilità di beneficio terapeutico e caratterizzare la neurobiologia di questa mutazione in termini di metaboliti cerebrali, funzione cerebrale e farmacocinetica del metabolismo della glicina utilizzando metodi consolidati (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).