Нейробиология мутации метаболизма глицина при психотических расстройствах

Множественные редкие структурные варианты относительно недавнего эволюционного происхождения признаны важными факторами риска шизофрении (SZ) и других нарушений развития нервной системы (например, расстройств аутистического спектра, умственной отсталости, эпилепсии) с отношением шансов до 7-30 (Sebat et al. 2009; Малхотра и др., 2011; Хайнцен и др., 2010; Вайс и др., 2008; Маккарти и др., 2009). Мы обнаружили структурную перестройку de novo на хромосоме 9p24.1 у двух психотических пациентов. Одним из генов в этой области является ген, кодирующий глициндекарбоксилазу (GLDC), которая влияет на метаболизм глицина в головном мозге. GLDC кодирует глициндекарбоксилазу или Р-белок системы расщепления глицина, который участвует в деградации глицина в клетках глии. Ожидается, что носители трипликации GLDC будут иметь низкий уровень Gly в головном мозге, что приводит к гипофункции, опосредованной рецептором NMDA, которая тесно связана с патофизиологией шизофрении (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Существует обширная литература о влиянии агентов, усиливающих NMDA, на положительные, отрицательные и депрессивные симптомы и на нейрокогнитивную функцию (см. обзоры Tsai & Lin, 2010; Lin et al., 2011). Хотя многие исследования сообщают о положительных результатах, по крайней мере, в одной области симптомов (Heresco-Levy et al., 1996, 1999, 2004; Tsai et al., 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al., 2001; Goff et al., 1996; Lane et al. 2008), результаты других исследований были отрицательными или неоднозначными (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Факторы, которые могут способствовать этой вариабельности, включают: механизм действия препарата, соблюдение режима лечения, одновременное лечение антипсихотическими препаратами первого и второго поколения, исходный уровень глицина в крови, наличие/отсутствие метаболических нарушений кинуренинового пути (Wonodi et al. 2010; Erhardt). et al. 2007) и индивидуальные различия в поглощении и метаболизме глицина мозгом (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Генетические варианты, которые влияют на синтез и расщепление глицина, глутамата или других модуляторов функции рецептора NMDA, также, вероятно, будут иметь значительные эффекты. Хотя аугментация глицином показала различную эффективность у пациентов, не отобранных на наличие мутации, которая, как ожидается, приведет к снижению уровня глицина в мозге, можно ожидать, что тройная пликация GLDC у двух носителей в этом исследовании приведет к необычно низким уровням глицина в мозге, что подтверждает его терапевтический потенциал. в качестве стратегии увеличения.

Таким образом, важно оценить терапевтическую эффективность аугментации глицина у лиц, у которых существует высокая априорная вероятность терапевтического эффекта, и охарактеризовать нейробиологию этой мутации с точки зрения метаболитов головного мозга, функции мозга и фармакокинетики метаболизма глицина с использованием хорошо зарекомендовавшие себя методы (Кауфман и др., 2009; Прескот и др., 2006; Мартинес и др., 2008; Батлер и др., 2001; Дженсен и др., 2009; Онгур и др., 2008).