Glysiiniaineenvaihdunnan mutaation neurobiologia psykoottisissa häiriöissä
Pilottitutkimus glysiinin lisääntymisestä glysiinidekarboksylaasia koodaavan geenin mutaation kantajissa
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida oraalisen glysiinin tehoa augmentaatiostrategiana kahdella psykoottisella potilaalla, joilla on kolminkertainen (4 kopiota) glysiinidekarboksylaasigeeni (GLDC). Koehenkilöt käyvät ensin läpi kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun kliinisen kokeen, jossa yksi 6 viikon tutkimusryhmä sisältää glysiiniä (maksimi päivittäinen annos 0,8 g/kg, annettuna TID-annosteluohjelmalla) ja yksi 6 viikon tutkimusryhmä sisältää lumelääkettä. Hoitoryhmien välillä on 2 viikon jakso ilman hoitoa. Kuuden viikon avoin glysiinin jakso (maksimivuorokausiannos 0,8 g/kg, annettuna TID-annosteluohjelmalla) seuraa kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua kliinistä tutkimusta. Ennen kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua kliinistä tutkimusta ja avoimen glysiinitutkimuksen lopussa suoritetaan seuraavat toimenpiteet: rakenteellinen MRI (3T), Proton 1H MRS (4T), fMRI (3T), vakaa -tila visuaaliset herätepotentiaalit ja EEG. Positiiviset, negatiiviset ja affektiiviset oireet ja neurokognitiivinen toiminta sekä suurten neutraalien ja suurten ja pienten neutraalien ja eksitatoristen aminohappojen ja psykotrooppisten lääkkeiden pitoisuudet plasmassa arvioidaan säännöllisesti. Lisäksi 1H MRS (4T) 2 tunnin ajan glysiiniä sisältävän juoman kerta-annoksen jälkeen arvioidaan lähtötilanteessa. Farmaseuttinen glysiinijauhe (Ajinomoto) tai lumelääke liuotetaan 20-prosenttiseen liuokseen ja valmistaa McLean Hospital Pharmacy.
Koska kaksoissokkoutettujen lumekontrolloitujen ja avoimien glysiinihoitoryhmien tulokset osoittivat merkittävää kliinistä hyötyä osallistujille, tutkimusta on laajennettu kuuden kuukauden pitkäaikaiseen avoimeen glysiiniin, jotta voidaan määrittää 1) onko kliininen 6 viikon aikana saavutetut hyödyt toistuvat, 2) kliiniset hyödyt ovat kestäviä ja 3) kliinisiä lisähyötyjä esiintyy pidemmällä altistuksella. Letco Medical toimittaa glysiinin tälle laajennukselle.
Tutkijat olettavat, että mutaation kantajilla on alentunut endogeeninen aivojen glysiini- ja GABA-tasot ja kohonneet aivojen glutamaatti- ja glutamiinitasot. Glysiinin antaminen lisää aivojen glysiiniä näissä kahdessa kantajassa, mutta vähemmän kuin ei-kantaja-perheenjäsenissä ja kontrolleissa.
Tutkijat olettavat, että magnosellulaaristen reittien aktivaatio ja NMDA:n moduloimat epänormaalit ERP:t ovat vähentyneet mutaation kantajissa verrattuna perheenjäseniin ja kontrolleihin, jotka eivät ole kantajia.
Tutkijat olettavat, että glysiini, mutta ei lumelääke, parantaa positiivisia, negatiivisia ja affektiivisia oireita sekä neurokognitiivista toimintaa.
Tutkijat olettavat myös, että avoin glysiini parantaa kliinistä ja kognitiivista toimintaa, normalisoi osittain alentuneen lähtötason glysiinin ja GABA:n ja lisääntyneen glutamaatti- ja glutamiinipitoisuuden sekä normalisoi osittain magnosellulaarisen reitin aktivaation ja epänormaalit herätepotentiaalit.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Useita harvinaisia, suhteellisen tuoretta evoluutioperäistä alkuperää olevat rakennemuunnelmat tunnustetaan tärkeiksi riskitekijöiksi skitsofrenian (SZ) ja muiden hermoston kehityshäiriöiden (esim. autismikirjon häiriöt, kehitysvammaisuus, epilepsia) riskitekijöiksi, joiden todennäköisyyssuhde on jopa 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra ym. 2011; Heinzen ym. 2010; Weiss ym. 2008; McCarthy ym. 2009). Olemme havainneet de novo rakenteellisen uudelleenjärjestelyn kromosomissa 9p24.1 kahdella psykoottisella potilaalla. Yksi tämän alueen geeneistä on glysiinidekarboksylaasia (GLDC) koodaava geeni, joka vaikuttaa aivojen glysiinin aineenvaihduntaan. GLDC koodaa glysiinidekarboksylaasia tai glysiinin pilkkoutumisjärjestelmän P-proteiinia, joka osallistuu glysiinin hajoamiseen gliasoluissa. GLDC:n kolminkertaisuuden kantajilla odotetaan olevan alhainen aivojen Gly-taso, mikä johtaa NMDA-reseptorivälitteiseen hypofunktioon, mikä on vahvasti osallisena skitsofrenian patofysiologiassa (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).
NMDA:ta tehostavien aineiden vaikutuksista positiivisiin, negatiivisiin ja masennusoireisiin sekä neurokognitiiviseen toimintaan on olemassa laaja kirjallisuus (katso Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 katsauksia varten). Vaikka monet tutkimukset ovat raportoineet positiivisista tuloksista ainakin yhdellä oirealueella (Heresco-Levy ym. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt ym. 2001; Goff et al. 1996; Lane ym. 2008), muiden tutkimusten tulokset ovat olleet negatiivisia tai epäselviä (Goff ym. 1999; Evins ym. 2000; Duncan ym. 2004; van Berckel ym. 1999). Tähän vaihteluun todennäköisesti vaikuttavia tekijöitä ovat: aineen vaikutusmekanismi, hoitomyöntyvyys, samanaikainen hoito ensimmäisen ja toisen sukupolven psykoosilääkkeillä, veren glysiinin lähtötasot, kinureniinireitin metabolisten poikkeavuuksien esiintyminen/puute (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) ja yksilölliset erot aivojen glysiinin imeytymisessä ja aineenvaihdunnassa (Kaufman ym. 2009; Buchanan ym. 2007). Geneettisillä muunnelmilla, jotka vaikuttavat glysiinin, glutamaatin tai muiden NMDA-reseptorin toiminnan modulaattoreiden synteesiin ja hajoamiseen, on myös todennäköisesti merkittäviä vaikutuksia. Vaikka glysiinin lisäys on osoittanut vaihtelevan tehokkuuden potilailla, joita ei ole valittu aivojen glysiinitasoja alentavan mutaation vuoksi, GLDC:n kolminkertaistuminen kahdessa kantajassa tässä tutkimuksessa odotetaan johtavan epätavallisen alhaisiin aivojen glysiinitasoihin, mikä tukee sen terapeuttista potentiaalia. lisäysstrategiana.
Näin ollen on tärkeää arvioida glysiinin lisäyksen terapeuttista tehoa henkilöillä, joilla on suuri todennäköisyys saada terapeuttista hyötyä, ja karakterisoida tämän mutaation neurobiologia aivojen metaboliittien, aivojen toiminnan ja glysiinin aineenvaihdunnan farmakokinetiikan suhteen käyttämällä vakiintuneet menetelmät (Kaufman ym. 2009; Prescot ym. 2006; Martinez ym. 2008; Butler ym. 2001; Jensen ym. 2009; Ongur ym. 2008).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Belmont, Massachusetts, Yhdysvallat, 02478
- Mclean Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Glysiinidekarboksylaasigeenin kolminkertaistuminen
Poissulkemiskriteerit:
- Normaali glysiinidekarboksylaasin kopioluku
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: glysiini
Glysiini, enintään 0,8 g/kg, annettuna kolme kertaa päivässä 6 viikon ajan. Kaksoissokko
|
Kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus glysiinistä tai lumelääkkeestä, jota seurasi avoin glysiini
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
lumelääke, TID-annostus, 6 viikkoa Kaksoissokkoutettu
|
|
|
Active Comparator: glysiini, avoin etiketti
glysiini, enintään 0,8 g/kg, annettuna kolme kertaa päivässä 6 viikon ajan
|
Kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus glysiinistä tai lumelääkkeestä, jota seurasi avoin glysiini
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Positiiviset ja negatiiviset oirepisteet lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla intervention 1 (glysiini tai lumelääke), intervention 2 (glysiini tai lumelääke) ja avoimen glysiinihoidon aikana
Aikaikkuna: lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana ja jokaisen hoitojakson jälkeen
|
Positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikko (PANSS) mittaa skitsofrenian positiivisia ja negatiivisia oireita.
Seitsemän positiivisen oireen arvioiden summa mitataan asteikolla 7-49, jossa 7 tarkoittaa ei oireita ja 49 tarkoittaa vakavia oireita.
|
lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana ja jokaisen hoitojakson jälkeen
|
|
Neurokognitiivinen toiminta lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
|
Pisteet jokaisesta kognitiivisen toiminnan kahdeksasta osa-alueesta (käsittelynopeus, huomio/valppaus, työmuisti, sanallinen oppiminen, visuaalinen oppiminen, päättely/ongelmien ratkaisu, sosiaalinen kognitio, yleinen yhdistelmä).
Pisteet ovat T-pisteitä, jotka vaihtelevat välillä 0-100, ja 50 edustaa populaation keskiarvoa normaalijakauman perusteella; keskihajonta 10.
Vain kokonaispistemäärä syötetään.
|
Lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
|
|
Glysiiniplasman aminohappotasot lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
|
Plasman glysiinitasot; normaalialue on 122-467 nM/ml
|
Lähtötilanteessa, glysiinihoidon aikana, lumelääkehoidon aikana ja avoimen glysiinihoidon aikana
|
|
Lyhyt psykiatrinen arviointiasteikon (BPRS) pisteet lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon positiivisten ja negatiivisten oireiden pisteet lähtötilanteessa sekä 2, 4 ja 6 viikon kohdalla intervention 1, intervention 2 ja avoimen glysiinihoidon aikana
Aikaikkuna: lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana ja sen jälkeen
|
BPRS:n kokonaispistemäärä mittaa 18 psykiatrisen oireen vakavuutta.
Jokainen oire pisteytetään 1-7 ja kokonaispistemäärä vaihtelee välillä 18-126.
18 tarkoittaa, että ei oireita ja 126 tarkoittaa erittäin vakavia oireita.
|
lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana ja sen jälkeen
|
|
Kliinisen globaalin vaikutelman (CGI) vakavuuspisteet lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: CGI lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla hoitojaksoa kohden
|
Kliinisen globaalin vaikutelman (CGI) vakavuuspisteet mittaavat mielisairauden vakavuutta asteikolla 1-7, jossa 1 tarkoittaa normaalia, ei ollenkaan sairasta, 2 tarkoittaa äärimmäistä mielisairautta, 3 tarkoittaa lievästi sairasta, 4 tarkoittaa keskivaikeaa, 5 tarkoittaa selvästi sairasta. , 6 tarkoittaa vakavasti sairasta ja 7 tarkoittaa erittäin sairaita potilaita.
|
CGI lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla hoitojaksoa kohden
|
|
Kliinisen globaalin vaikutelman (CGI) terapeuttisen vaikutuksen pisteet 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
Kliinisen globaalin vaikutuksen (CGI) terapeuttisen vaikutuksen pisteet mittaavat paranemisen astetta, joka on merkitty (1), kohtalainen (5), minimaalinen (9) tai muuttumaton/huonompi (13).
|
2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
|
Maniaoireiden pisteet lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kuluttua kunkin hoitojakson aikana
Aikaikkuna: lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
Young Mania Rating Scale (YMRS) mittaa maanisten oireiden vakavuutta.
Seitsemän manian oireen arvosanan summa mitataan asteikolla 0-4 ja manian neljän oireen summa mitataan asteikolla 0-8, jolloin saadaan kokonaispistemäärä 0-60, jolloin 0 tarkoittaa ei. maaniset oireet ja 60 tarkoittaa vakavia maanisia oireita.
|
lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
|
Masennusoireiden pisteet lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
Hamilton Depression Scale mittaa masennuksen oireiden vakavuutta.
Arvioiden summa 9 masennuksen oireelle mitataan asteikolla 0-2, jossa 0 tarkoittaa, ettei oireita ja 2 tarkoittaa tietyn oireen vakavuutta.
Yhden masennuksen oireen arvosana mitataan asteikolla 0-3, jossa 0 tarkoittaa, että ei ole oireita ja 3 tarkoittaa kyseisen oireen vakavaa tasoa.
Arvioiden summa 11 masennuksen oireelle mitataan asteikolla 0-4, jossa 0 tarkoittaa, että ei ole oireita ja 4 tarkoittaa kyseisen oireen vakavaa tasoa.
Nämä kolme summaa lasketaan yhteen, jotta saadaan aikaan yleinen masennuksen arviointiasteikko, joka vaihtelee välillä 0-65.
|
lähtötilanteessa ja 2 viikon, 4 viikon ja 6 viikon kohdalla kunkin hoitojakson aikana
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aivojen glysiini/CR-suhde
Aikaikkuna: lähtötaso (ennen altistusta, 60, 80, 100, 120 minuuttia altistuksen jälkeen) ja glysiinin viikko 6 (ennen annosta ja 60, 80, 100, 120 minuuttia annoksen jälkeen
|
magneettiresonanssispektroskopia: glysiini/kreatiini-suhde.
Osallistujat arvioitiin 1) PERUSTASON ESIKYSIINIHOITO: pre-glysiinihaastejuoma, 60 minuuttia altistusjuoma, 80 minuuttia altistusjuoma, 100 minuuttia altistusjuoma ja 120 minuuttia altistusjuoma (0,4 g/kg korkeintaan 30 g); ja 2) VIKOLLA 6 AVOIMEN GLYSIINIHOITOON: esiglysiiniannos ja 60 minuuttia, 80 minuuttia, 100 minuuttia ja 120 minuuttia päivittäisen glysiiniannoksen jälkeen.
Mitattu takaraivokuoresta
|
lähtötaso (ennen altistusta, 60, 80, 100, 120 minuuttia altistuksen jälkeen) ja glysiinin viikko 6 (ennen annosta ja 60, 80, 100, 120 minuuttia annoksen jälkeen
|
|
Aivojen glutamaattiaineenvaihduntatasot (glutamaatti/kreatiini-suhde: Glu/Cr) 1) PERUSTASON - Pre-glysiinihoito ja 2) GLYSIINIHOIDON VIIKKOLLA 6
Aikaikkuna: perusviiva ja glysiinin viikko 6
|
magneettiresonanssispektroskopia - glutamaattimetaboliitin taso.
Osallistujat arvioitiin 1) esiglysiinihoito ja viikolla 6 avoimen glysiinihoidon.
Mitattu takaraivokuoresta.
|
perusviiva ja glysiinin viikko 6
|
|
Aivojen GABA-aineenvaihduntatasot (GABA/Kreatiinin suhde: GABA/Cr) 1) PERUSTASOLLA - Pre-glysiinihoito ja 2) GLYSIINIHOIDON VIIKKO 6
Aikaikkuna: Glysiinin perustaso ja viikko 6
|
Magneettiresonanssispektroskopia GABA/Cr.
Osallistujat arvioitiin 1) glysiiniä edeltävä hoito (perustaso) ja 2) avoimen glysiinihoidon viikolla 6 mitattuna takaraivokuoresta.
|
Glysiinin perustaso ja viikko 6
|
|
Auditory Evoked Potentials in Latency (Msec) PERUSTASON - Pre-glysiinihoito ja 2) VIKOLLA 6 HOITO GLYSIINILLA
Aikaikkuna: Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
Kuulon herätettyjen potentiaalien latenssi: P300 kohdassa fz, cz ja pz); N100 fz:ssä ja cz:ssä); P200 fz:ssä ja cz:ssä.
Osallistujat arvioitiin lähtötilanteessa ja avoimen glysiinihoidon viikolla.
|
Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
|
Muutos magnosellulaarisen reitin toiminnassa glysiinillä verrattuna lähtötilanteeseen. Tietoja ei kerätty.
Aikaikkuna: 6 viikkoa hoitohaarassa
|
toiminnallinen magneettikuvaus
|
6 viikkoa hoitohaarassa
|
|
Kuulon herätepotentiaalit amplitudina (mikrovoltteina mitatut asteet) 1) PERUSTASOLLA - Pre-glysiinikäsittely ja 2) GLYSIINIHOITOON VIIKKO 6
Aikaikkuna: Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
Kuulon herätettyjen potentiaalien amplitudi: P300 fz:ssä, cz:ssä ja pz:ssä; N100 fz:ssä ja cz:ssä; P200 fz:ssä ja cz:ssä; P50 S1 ja S2 amplitudi; epäsovitusnegatiivisuus (MMN) fz:ssä ja cz:ssä.
Osallistujat arvioitiin lähtötilanteessa ja avoimen glysiinihoidon viikolla 6.
|
Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
|
Kuulon herättämät potentiaalit gammasvärähtelyissä (tehospektri mitataan mikrovolteina neliöinä) 1) PERUSTASON - Pre-glysiinikäsittely ja 2) GLYSIINIHOIDON VIIKKOLLA 6
Aikaikkuna: Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
Kuulon herätettävien potentiaalien gamma: G40 Hz vaihelukitus fz:ssä ja cz:ssä; G20 Hz:n vaihelukitusvaste fz:llä ja cz:llä G30 Hz:n vaihelukitusvaste kohdilla fz ja cz.
Osallistujat arvioitiin lähtötilanteessa ja avoimen glysiinihoidon viikolla 6.
|
Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
|
Kuulon herättämät potentiaalit - P50-suhde (P50 S2/P50 S1 amplitudi) 1) PERUSTASOLLA - Pre-glysiinikäsittely ja 2) GLYSIINIHOIDON VIIKKO 6
Aikaikkuna: Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
Kuulon herätettyjen potentiaalien amplitudi: P50-suhde (S2/S1).
Osallistujat arvioitiin lähtötilanteessa ja avoimen glysiinihoidon viikolla 6.
|
Glysiinin tallenteet lähtötilanteessa ja viikolla 6
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Deborah L Levy, PhD, Mclean Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Butler PD, Schechter I, Zemon V, Schwartz SG, Greenstein VC, Gordon J, Schroeder CE, Javitt DC. Dysfunction of early-stage visual processing in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001 Jul;158(7):1126-33. doi: 10.1176/appi.ajp.158.7.1126.
- Buchanan RW, Javitt DC, Marder SR, Schooler NR, Gold JM, McMahon RP, Heresco-Levy U, Carpenter WT. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): the efficacy of glutamatergic agents for negative symptoms and cognitive impairments. Am J Psychiatry. 2007 Oct;164(10):1593-602. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.06081358.
- Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol. 2006 Jul-Aug;26(4-6):365-84. doi: 10.1007/s10571-006-9062-8. Epub 2006 Jun 14.
- Duncan EJ, Szilagyi S, Schwartz MP, Bugarski-Kirola D, Kunzova A, Negi S, Stephanides M, Efferen TR, Angrist B, Peselow E, Corwin J, Gonzenbach S, Rotrosen JP. Effects of D-cycloserine on negative symptoms in schizophrenia. Schizophr Res. 2004 Dec 1;71(2-3):239-48. doi: 10.1016/j.schres.2004.03.013.
- Erhardt S, Schwieler L, Nilsson L, Linderholm K, Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia. Physiol Behav. 2007 Sep 10;92(1-2):203-9. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.05.025. Epub 2007 May 21.
- Evins AE, Fitzgerald SM, Wine L, Rosselli R, Goff DC. Placebo-controlled trial of glycine added to clozapine in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000 May;157(5):826-8. doi: 10.1176/appi.ajp.157.5.826.
- Goff DC, Tsai G, Manoach DS, Flood J, Darby DG, Coyle JT. D-cycloserine added to clozapine for patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1996 Dec;153(12):1628-30. doi: 10.1176/ajp.153.12.1628.
- Goff DC, Henderson DC, Evins AE, Amico E. A placebo-controlled crossover trial of D-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999 Feb 15;45(4):512-4. doi: 10.1016/s0006-3223(98)00367-9.
- Heinzen EL, Radtke RA, Urban TJ, Cavalleri GL, Depondt C, Need AC, Walley NM, Nicoletti P, Ge D, Catarino CB, Duncan JS, Kasperaviciute D, Tate SK, Caboclo LO, Sander JW, Clayton L, Linney KN, Shianna KV, Gumbs CE, Smith J, Cronin KD, Maia JM, Doherty CP, Pandolfo M, Leppert D, Middleton LT, Gibson RA, Johnson MR, Matthews PM, Hosford D, Kalviainen R, Eriksson K, Kantanen AM, Dorn T, Hansen J, Kramer G, Steinhoff BJ, Wieser HG, Zumsteg D, Ortega M, Wood NW, Huxley-Jones J, Mikati M, Gallentine WB, Husain AM, Buckley PG, Stallings RL, Podgoreanu MV, Delanty N, Sisodiya SM, Goldstein DB. Rare deletions at 16p13.11 predispose to a diverse spectrum of sporadic epilepsy syndromes. Am J Hum Genet. 2010 May 14;86(5):707-18. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.03.018. Epub 2010 Apr 15.
- Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Horowitz A, Kelly D. Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. Br J Psychiatry. 1996 Nov;169(5):610-7. doi: 10.1192/bjp.169.5.610.
- Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Silipo G, Lichtenstein M. Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1999 Jan;56(1):29-36. doi: 10.1001/archpsyc.56.1.29.
- Heresco-Levy U, Ermilov M, Lichtenberg P, Bar G, Javitt DC. High-dose glycine added to olanzapine and risperidone for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004 Jan 15;55(2):165-71. doi: 10.1016/s0006-3223(03)00707-8.
- Javitt DC. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions. Int Rev Neurobiol. 2007;78:69-108. doi: 10.1016/S0074-7742(06)78003-5.
- Javitt DC, Silipo G, Cienfuegos A, Shelley AM, Bark N, Park M, Lindenmayer JP, Suckow R, Zukin SR. Adjunctive high-dose glycine in the treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2001 Dec;4(4):385-91. doi: 10.1017/S1461145701002590.
- Jensen JE, Licata SC, Ongur D, Friedman SD, Prescot AP, Henry ME, Renshaw PF. Quantification of J-resolved proton spectra in two-dimensions with LCModel using GAMMA-simulated basis sets at 4 Tesla. NMR Biomed. 2009 Aug;22(7):762-9. doi: 10.1002/nbm.1390.
- Kaufman MJ, Prescot AP, Ongur D, Evins AE, Barros TL, Medeiros CL, Covell J, Wang L, Fava M, Renshaw PF. Oral glycine administration increases brain glycine/creatine ratios in men: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Psychiatry Res. 2009 Aug 30;173(2):143-9. doi: 10.1016/j.pscychresns.2009.03.004. Epub 2009 Jun 24.
- Lane HY, Liu YC, Huang CL, Chang YC, Liau CH, Perng CH, Tsai GE. Sarcosine (N-methylglycine) treatment for acute schizophrenia: a randomized, double-blind study. Biol Psychiatry. 2008 Jan 1;63(1):9-12. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.04.038. Epub 2007 Jul 20.
- Lin CH, Lane HY, Tsai GE. Glutamate signaling in the pathophysiology and therapy of schizophrenia. Pharmacol Biochem Behav. 2012 Feb;100(4):665-77. doi: 10.1016/j.pbb.2011.03.023. Epub 2011 Apr 1.
- Malhotra D, McCarthy S, Michaelson JJ, Vacic V, Burdick KE, Yoon S, Cichon S, Corvin A, Gary S, Gershon ES, Gill M, Karayiorgou M, Kelsoe JR, Krastoshevsky O, Krause V, Leibenluft E, Levy DL, Makarov V, Bhandari A, Malhotra AK, McMahon FJ, Nothen MM, Potash JB, Rietschel M, Schulze TG, Sebat J. High frequencies of de novo CNVs in bipolar disorder and schizophrenia. Neuron. 2011 Dec 22;72(6):951-63. doi: 10.1016/j.neuron.2011.11.007.
- Martinez A, Hillyard SA, Dias EC, Hagler DJ Jr, Butler PD, Guilfoyle DN, Jalbrzikowski M, Silipo G, Javitt DC. Magnocellular pathway impairment in schizophrenia: evidence from functional magnetic resonance imaging. J Neurosci. 2008 Jul 23;28(30):7492-500. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1852-08.2008. Erratum In: J Neurosci. 2008 Sep;28(37):9319.
- McCarthy SE, Makarov V, Kirov G, Addington AM, McClellan J, Yoon S, Perkins DO, Dickel DE, Kusenda M, Krastoshevsky O, Krause V, Kumar RA, Grozeva D, Malhotra D, Walsh T, Zackai EH, Kaplan P, Ganesh J, Krantz ID, Spinner NB, Roccanova P, Bhandari A, Pavon K, Lakshmi B, Leotta A, Kendall J, Lee YH, Vacic V, Gary S, Iakoucheva LM, Crow TJ, Christian SL, Lieberman JA, Stroup TS, Lehtimaki T, Puura K, Haldeman-Englert C, Pearl J, Goodell M, Willour VL, Derosse P, Steele J, Kassem L, Wolff J, Chitkara N, McMahon FJ, Malhotra AK, Potash JB, Schulze TG, Nothen MM, Cichon S, Rietschel M, Leibenluft E, Kustanovich V, Lajonchere CM, Sutcliffe JS, Skuse D, Gill M, Gallagher L, Mendell NR; Wellcome Trust Case Control Consortium, Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC, Shaikh TH, Susser E, Delisi LE, Sullivan PF, Deutsch CK, Rapoport J, Levy DL, King MC, Sebat J. Microduplications of 16p11.2 are associated with schizophrenia. Nat Genet. 2009 Nov;41(11):1223-7. doi: 10.1038/ng.474. Epub 2009 Oct 25.
- Olney JW, Farber NB. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1995 Dec;52(12):998-1007. doi: 10.1001/archpsyc.1995.03950240016004.
- Ongur D, Jensen JE, Prescot AP, Stork C, Lundy M, Cohen BM, Renshaw PF. Abnormal glutamatergic neurotransmission and neuronal-glial interactions in acute mania. Biol Psychiatry. 2008 Oct 15;64(8):718-726. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.05.014. Epub 2008 Jul 7.
- Prescot AP, de B Frederick B, Wang L, Brown J, Jensen JE, Kaufman MJ, Renshaw PF. In vivo detection of brain glycine with echo-time-averaged (1)H magnetic resonance spectroscopy at 4.0 T. Magn Reson Med. 2006 Mar;55(3):681-6. doi: 10.1002/mrm.20807.
- Sebat J, Levy DL, McCarthy SE. Rare structural variants in schizophrenia: one disorder, multiple mutations; one mutation, multiple disorders. Trends Genet. 2009 Dec;25(12):528-35. doi: 10.1016/j.tig.2009.10.004. Epub 2009 Oct 31.
- Tsai GE, Lin PY. Strategies to enhance N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotransmission in schizophrenia, a critical review and meta-analysis. Curr Pharm Des. 2010;16(5):522-37. doi: 10.2174/138161210790361452.
- Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle JT. D-serine added to clozapine for the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 1999 Nov;156(11):1822-5. doi: 10.1176/ajp.156.11.1822.
- Tsai G, Yang P, Chung LC, Lange N, Coyle JT. D-serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 1998 Dec 1;44(11):1081-9. doi: 10.1016/s0006-3223(98)00279-0.
- Tsai G, Lane HY, Yang P, Chong MY, Lange N. Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine (sarcosine), added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004 Mar 1;55(5):452-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2003.09.012.
- Tsai GE, Yang P, Chang YC, Chong MY. D-alanine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol Psychiatry. 2006 Feb 1;59(3):230-4. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.06.032. Epub 2005 Sep 9.
- van Berckel BN, Evenblij CN, van Loon BJ, Maas MF, van der Geld MA, Wynne HJ, van Ree JM, Kahn RS. D-cycloserine increases positive symptoms in chronic schizophrenic patients when administered in addition to antipsychotics: a double-blind, parallel, placebo-controlled study. Neuropsychopharmacology. 1999 Aug;21(2):203-10. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00014-7.
- Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, Saemundsen E, Stefansson H, Ferreira MA, Green T, Platt OS, Ruderfer DM, Walsh CA, Altshuler D, Chakravarti A, Tanzi RE, Stefansson K, Santangelo SL, Gusella JF, Sklar P, Wu BL, Daly MJ; Autism Consortium. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):667-75. doi: 10.1056/NEJMoa075974. Epub 2008 Jan 9.
- Wonodi I, Schwarcz R. Cortical kynurenine pathway metabolism: a novel target for cognitive enhancement in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2010 Mar;36(2):211-8. doi: 10.1093/schbul/sbq002. Epub 2010 Feb 10.
- Bodkin JA, Coleman MJ, Godfrey LJ, Carvalho CMB, Morgan CJ, Suckow RF, Anderson T, Ongur D, Kaufman MJ, Lewandowski KE, Siegel AJ, Waldstreicher E, Grochowski CM, Javitt DC, Rujescu D, Hebbring S, Weinshilboum R, Rodriguez SB, Kirchhoff C, Visscher T, Vuckovic A, Fialkowski A, McCarthy S, Malhotra D, Sebat J, Goff DC, Hudson JI, Lupski JR, Coyle JT, Rudolph U, Levy DL. Targeted Treatment of Individuals With Psychosis Carrying a Copy Number Variant Containing a Genomic Triplication of the Glycine Decarboxylase Gene. Biol Psychiatry. 2019 Oct 1;86(7):523-535. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.04.031. Epub 2019 May 9.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Patologiset prosessit
- Skitsofreniaspektri ja muut psykoottiset häiriöt
- Kaksisuuntaiset mielialahäiriöt ja niihin liittyvät häiriöt
- Sairaus
- Psykoottiset häiriöt
- Kaksisuuntainen mielialahäiriö
- Mielialahäiriöt
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Glysiini-aineet
- Glysiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2012p001597
- R21MH097470-01A1 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .