精神病性疾患におけるグリシン代謝における突然変異の神経生物学

比較的最近の進化起源の複数のまれな構造的変異体は、統合失調症 (SZ) やその他の神経発達障害 (自閉症スペクトラム障害、精神遅滞、てんかんなど) の重要な危険因子として認識されており、オッズ比は 7 ～ 30 にもなります (Sebat et al. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009)。 我々 は 2 人の精神病患者の染色体 9p24.1 の de novo 構造再編成を発見しました。 この領域の遺伝子の 1 つは、脳のグリシン代謝に影響を与えるグリシン脱炭酸酵素 (GLDC) をコードする遺伝子です。 GLDC は、グリア細胞におけるグリシンの分解に関与するグリシン デカルボキシラーゼまたはグリシン切断システム P タンパク質をコードします。 GLDC 三重化の保因者は、低レベルの脳 Gly を持つことが予想され、その結果、NMDA 受容体を介した機能低下が起こり、統合失調症の病態生理学に強く関与しています (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007)。

陽性、陰性、抑うつ症状および神経認知機能に対する NMDA 増強剤の効果に関する広範な文献があります (レビューについては、Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 を参照してください)。 多くの研究が少なくとも 1 つの症状領域で肯定的な結果を報告していますが (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008)、他の研究の結果は否定的またはあいまいでした (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999)。 この変動性に寄与する可能性が高い要因には、薬剤の作用機序、コンプライアンス、第 1 世代と第 2 世代の抗精神病薬による同時治療、ベースラインのグリシン血中濃度、キヌレニン経路の代謝異常の有無 (Wonodi et al. 2010; Erhardtら 2007) および脳のグリシン取り込みと代謝の個人差 (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007)。 グリシン、グルタミン酸、または NMDA 受容体機能の他のモジュレーターの合成と分解に影響を与える遺伝子変異体も、重大な影響を与える可能性があります。 グリシン増強は、脳グリシンレベルを低下させることが期待される突然変異を有するために選択されなかった患者において可変の有効性を示しましたが、この研究における2人の保因者におけるGLDCの3倍化は、異常に低い脳グリシンレベルをもたらすと予想され、その治療の可能性を支持します.増強戦略として。

したがって、事前に治療効果が得られる可能性が高い個体におけるグリシン増強の治療効果を評価し、脳代謝物、脳機能、およびグリシン代謝の薬物動態の観点からこの突然変異の神経生物学を特徴付けることが重要です。確立された方法 (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008)。