Neurobiologia de uma mutação no metabolismo da glicina em transtornos psicóticos

Múltiplas variantes estruturais raras de origem evolutiva relativamente recente são reconhecidas como importantes fatores de risco para esquizofrenia (SZ) e outros transtornos do neurodesenvolvimento (por exemplo, transtornos do espectro autista, retardo mental, epilepsia) com razões de chance tão altas quanto 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). Encontramos um rearranjo estrutural de novo no cromossomo 9p24.1 em dois pacientes psicóticos. Um dos genes dessa região é o gene que codifica a glicina descarboxilase (GLDC), que afeta o metabolismo da glicina no cérebro. GLDC codifica a glicina descarboxilase ou proteína P do sistema de clivagem da glicina, que está envolvida na degradação da glicina nas células da glia. Espera-se que os portadores da triplicação GLDC tenham baixos níveis de Gly cerebral, resultando em hipofunção mediada pelo receptor NMDA, que tem sido fortemente implicada na fisiopatologia da esquizofrenia (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Existe uma extensa literatura sobre os efeitos dos agentes intensificadores de NMDA nos sintomas positivos, negativos e depressivos e na função neurocognitiva (ver Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 para revisões). Embora muitos estudos tenham relatado resultados positivos em pelo menos um domínio de sintoma (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), os resultados de outros estudos foram negativos ou ambíguos (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Os fatores que provavelmente contribuem para essa variabilidade incluem: mecanismo de ação do agente, adesão, tratamento concomitante com drogas antipsicóticas de primeira versus segunda geração, níveis sanguíneos basais de glicina, presença/ausência de anormalidades metabólicas da via da quinurenina (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) e diferenças individuais na absorção e metabolismo da glicina no cérebro (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). As variantes genéticas que afetam a síntese e a quebra de glicina, glutamato ou outros moduladores da função do receptor NMDA também podem ter efeitos significativos. Embora o aumento de glicina tenha mostrado eficácia variável em pacientes não selecionados por terem uma mutação que seria esperada para diminuir os níveis de glicina no cérebro, a triplicação de GLDC nos dois portadores neste estudo seria esperada para resultar em níveis de glicina no cérebro excepcionalmente baixos, apoiando seu potencial terapêutico como uma estratégia de aumento.

Assim, é importante avaliar a eficácia terapêutica do aumento de glicina em indivíduos nos quais há uma alta probabilidade prévia de benefício terapêutico e caracterizar a neurobiologia dessa mutação em termos de metabólitos cerebrais, função cerebral e farmacocinética do metabolismo da glicina usando métodos bem estabelecidos (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).