Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Neurobiologi af en mutation i glycinmetabolisme i psykotiske lidelser

18. september 2017 opdateret af: Deborah L. Levy, Mclean Hospital

Pilotundersøgelse af glycinforøgelse hos bærere af en mutation i det gen, der koder for glycin-decarboxylase

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten af ​​oral glycin som en augmentationsstrategi hos to psykotiske patienter med en tredobling (4 kopier) af genet glycin decarboxylase (GLDC). Forsøgspersonerne vil først gennemgå et dobbeltblindt placebokontrolleret klinisk forsøg, hvor en 6-ugers arm vil involvere glycin (maksimal daglig dosis på 0,8 g/kg, administreret efter en TID doseringsplan) og en 6-ugers arm vil involvere placebo. En 2-ugers periode uden behandling vil forekomme mellem behandlingsarmene. En 6-ugers periode med åbent glycin (maksimal daglig dosis på 0,8 g/kg, administreret efter en TID doseringsplan) vil følge det dobbeltblindede placebokontrollerede kliniske forsøg. Forud for det dobbeltblinde placebokontrollerede kliniske forsøg og ved afslutningen af ​​det åbne glycinforsøg vil følgende procedurer blive udført: strukturel MRI (3T), Proton 1H MRS (4T), fMRI (3T), stabil -state visuelle fremkaldte potentialer og EEG. Positive, negative og affektive symptomer og neurokognitiv funktion samt plasmaniveauer af store neutrale og store og små neutrale og excitatoriske aminosyrer og psykotrope lægemiddelniveauer vil blive vurderet periodisk. Derudover vil 1H MRS (4T) i 2 timer efter en enkelt oral dosis af en glycinholdig drik blive vurderet ved baseline. Farmaceutisk kvalitet glycinpulver (Ajinomoto) eller placebo vil blive opløst i 20% opløsning og fremstillet af McLean Hospital Pharmacy.

Fordi resultaterne af de dobbeltblindede placebokontrollerede og åbne glycinbehandlingsarme viste væsentlige kliniske fordele for deltagerne, er undersøgelsen blevet udvidet til at omfatte seks måneders kronisk åben-label glycin for at bestemme 1) om den kliniske fordele opnået inden for 6 uger tidligere gentager sig, 2) de kliniske fordele er varige, og 3) yderligere kliniske fordele opstår ved længere eksponering. Glycinen til denne udvidelse vil blive leveret af Letco Medical.

Efterforskerne antager, at mutationsbærere vil have reducerede endogene hjerneglycin- og GABA-niveauer og øgede hjerneglutamat- og glutaminniveauer. Glycinadministration vil øge hjerneglycin hos de to bærere, men i mindre grad end hos ikke-bærerfamiliemedlemmer og kontroller.

Forskerne antager reduceret aktivering af magnocellulære veje og unormale ERP'er moduleret af NMDA i mutationsbærere sammenlignet med ikke-bærerfamiliemedlemmer og kontroller.

Forskerne antager, at glycin, men ikke placebo, vil forbedre positive, negative og affektive symptomer såvel som neurokognitiv funktion.

Forskerne antager også, at open-label glycin vil forbedre klinisk og kognitiv funktion, delvist vil normalisere nedsat baseline glycin og GABA og øget glutamat og glutamin og delvist vil normalisere aktivering af magnocellulær vej og unormale fremkaldte potentialer.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Flere sjældne strukturelle varianter af relativt nyere evolutionær oprindelse er anerkendt som vigtige risikofaktorer for skizofreni (SZ) og andre neuroudviklingsforstyrrelser (f.eks. autismespektrumforstyrrelser, mental retardering, epilepsi) med oddsratioer så høje som 7-30 (Sebat et al. 2009; Malhotra et al. 2011; Heinzen et al. 2010; Weiss et al. 2008; McCarthy et al. 2009). Vi har fundet en de novo strukturel omlejring på kromosom 9p24.1 hos to psykotiske patienter. Et af generne i denne region er genet, der koder for glycindecarboxylase (GLDC), som påvirker hjernens glycinmetabolisme. GLDC koder for glycindecarboxylase eller glycin-spaltningssystemet P-protein, som er involveret i nedbrydning af glycin i gliaceller. Bærere af GLDC-triplikationen forventes at have lave niveauer af hjerne-Gly, hvilket resulterer i NMDA-receptor-medieret hypofunktion, som har været stærkt impliceret i patofysiologien af ​​skizofreni (Olney & Farber, 1995; Coyle, 2006; Javitt, 2007).

Der findes en omfattende litteratur om virkningerne af NMDA-forstærkende midler på positive, negative og depressive symptomer og på neurokognitiv funktion (se Tsai & Lin, 2010; Lin et al. 2011 for anmeldelser). Selvom mange undersøgelser har rapporteret positive resultater i mindst ét ​​symptomdomæne (Heresco-Levy et al. 1996, 1999, 2004; Tsai et al. 1998, 1999, 2004, 2006; Javitt et al. 2001; Goff et al. 1996; Lane et al. 2008), har resultaterne af andre undersøgelser været negative eller tvetydige (Goff et al. 1999; Evins et al. 2000; Duncan et al. 2004; van Berckel et al. 1999). Faktorer, der sandsynligvis vil bidrage til denne variabilitet, omfatter: midlets virkningsmekanisme, compliance, samtidig behandling med første- vs anden generations antipsykotiske lægemidler, baseline glycin-blodniveauer, tilstedeværelse/fravær af kynurenin-pathway metaboliske abnormiteter (Wonodi et al. 2010; Erhardt et al. 2007) og individuelle forskelle i hjernens glycinoptagelse og metabolisme (Kaufman et al. 2009; Buchanan et al. 2007). Genetiske varianter, der påvirker syntesen og nedbrydningen af ​​glycin, glutamat eller andre modulatorer af NMDA-receptorfunktion, vil sandsynligvis også have betydelige virkninger. Selvom glycinforøgelse har vist varierende effekt hos patienter, der ikke er blevet udvalgt til at have en mutation, der forventes at sænke hjerneglycinniveauer, forventes GLDC-triplikationen i de to bærere i denne undersøgelse at resultere i usædvanligt lave hjerneglycinniveauer, hvilket understøtter dets terapeutiske potentiale. som en forstærkningsstrategi.

Det er således vigtigt at evaluere den terapeutiske effektivitet af glycinforøgelse hos individer, hvor der er en høj forudgående sandsynlighed for terapeutisk fordel, og at karakterisere neurobiologien af ​​denne mutation med hensyn til hjernemetabolitter, hjernefunktion og farmakokinetikken af ​​glycinmetabolisme ved hjælp af veletablerede metoder (Kaufman et al. 2009; Prescot et al. 2006; Martinez et al. 2008; Butler et al. 2001; Jensen et al. 2009; Ongur et al. 2008).

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

2

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Massachusetts
      • Belmont, Massachusetts, Forenede Stater, 02478
        • McLean Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 65 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Triplikation af glycindecarboxylase-gen

Ekskluderingskriterier:

  • Normalt glycin decarboxylase kopinummer

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Crossover opgave
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: glycin
Glycin, op til 0,8 g/kg, administreret med TID-dosering i 6 uger Dobbeltblind
Medicin: Glycin
Dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg med glycin eller placebo efterfulgt af åbent glycin
Placebo komparator: Placebo
placebo, TID dosering, 6 uger Dobbeltblind
Medicin: placebo
Aktiv komparator: glycin, åben-label
glycin, op til 0,8 g/kg, administreret med TID-dosering i 6 uger
Medicin: Glycin
Dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg med glycin eller placebo efterfulgt af åbent glycin

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Positive og negative symptomscore ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger under intervention 1 (glycin eller placebo), intervention 2 (glycin eller placebo) og under åben glycin
Tidsramme: baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode og efter hver behandlingsperiode
Positiv og Negativ Symptom Scale (PANSS) måler positive og negative symptomer på skizofreni. Summen af ​​vurderinger for syv positive symptomer er målt på en skala fra 7-49, hvor 7 betyder ingen symptomer og 49 betyder alvorlige symptomer.
baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode og efter hver behandlingsperiode
Neurokognitiv funktion ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under åben glycin
Tidsramme: Ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under open-label glycin
Scorer på hvert af 8 domæner af kognitiv funktion (bearbejdningshastighed, opmærksomhed/bevågenhed, arbejdshukommelse, verbal læring, visuel læring, ræsonnement/problemløsning, social kognition, overordnet sammensætning). Scoringer er T-score, der spænder fra 0-100, hvor 50 repræsenterer gennemsnittet for en population baseret på en normalfordeling; standardafvigelse på 10. Kun samlet sammensat score indtastes.
Ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under open-label glycin
Glycinplasmaaminosyreniveauer ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under åben glycin
Tidsramme: Ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under open-label glycin
Plasma glycin niveauer; normalområdet er 122-467 nM/ml
Ved baseline, under glycinbehandling, under placebobehandling og under open-label glycin
Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)-score ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger positive og negative symptomscores ved baseline og ved 2, 4 og 6 uger under intervention 1, intervention 2 og under åben glycin
Tidsramme: baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for og efter hver behandlingsperiode
Samlet BPRS-score måler sværhedsgraden af ​​18 psykiatriske symptomer. Hvert symptom er scoret 1-7 med den samlede score fra 18-126. 18 betyder ingen symptomer og 126 betyder meget alvorlige symptomer.
baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for og efter hver behandlingsperiode
Clinical Global Impression (CGI) Alvorlighedsscore ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Tidsramme: CGI ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger pr. behandlingsperiode
Clinical Global Impression (CGI) sværhedsgrad måler sværhedsgraden af ​​psykisk sygdom på en skala fra 1-7, hvor 1 betyder normal, slet ikke syg, 2 betyder grænseoverskridende psykisk syg, 3 betyder lettere syg, 4 betyder moderat syg, 5 betyder markant syg , 6 betyder alvorligt syge og 7 betyder blandt de mest ekstremt syge patienter.
CGI ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger pr. behandlingsperiode
Clinical Global Impression (CGI) Terapeutisk effektscore efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Tidsramme: efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Clinical Global Impression (CGI) terapeutiske effektscore måler graden af ​​forbedring som markeret (1), moderat (5), minimal (9) eller uændret/værre (13).
efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Maniesymptomscore ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Tidsramme: baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Young Mania Rating Scale (YMRS) måler sværhedsgraden af ​​maniske symptomer. Summen af ​​vurderinger for 7 symptomer på mani måles på en skala fra 0-4 og summen af ​​4 symptomer på mani måles på en skala fra 0-8 for at give en samlet score fra 0-60, hvor 0 betyder nej maniske symptomer og 60 betyder svære maniske symptomer.
baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Depression symptomscore ved baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Tidsramme: baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode
Hamilton Depression Scale måler sværhedsgraden af ​​depressionssymptomer. Summen af ​​vurderinger for 9 depressionssymptomer er målt på en skala fra 0-2, hvor 0 betyder ingen symptomer og 2 betyder en vis grad af sværhedsgrad af det specifikke symptom. Bedømmelsen for 1 depressionssymptom måles på en skala fra 0-3, hvor 0 betyder ingen symptomer og 3 betyder et alvorligt niveau af det specifikke symptom. Summen af ​​vurderinger for 11 depressionssymptomer er målt på en skala fra 0-4, hvor 0 betyder ingen symptomer og 4 betyder et alvorligt niveau af det specifikke symptom. De tre summer lægges sammen for at give en samlet depressionsvurderingsskala fra 0-65.
baseline og efter 2 uger, 4 uger og 6 uger inden for hver behandlingsperiode

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Hjerneglycin/CR-forhold
Tidsramme: baseline (før udfordring, 60, 80, 100, 120 minutter efter udfordring) og uge 6 af glycin (før dosis og 60, 80, 100, 120 minutter efter dosis)
magnetisk resonansspektroskopi: glycin/kreatin-forhold. Deltagerne blev vurderet ved 1) BASELINE PRÆGLYCINBEHANDLING: præ-glycin-udfordringsdrik, 60 minutter efter udfordring, 80 minutter efter udfordring, 100 minutter efter udfordring og 120 minutter efter udfordring (0,4 g/kg op til max. på 30 g); og 2) I UGE 6 MED ÅBEN LABEL GLYCINBEHANDLING: præ-glycin-dosis og 60 minutter, 80 minutter, 100 minutter og 120 minutter efter daglig dosis af glycin. Målt i posterior occipital cortex
baseline (før udfordring, 60, 80, 100, 120 minutter efter udfordring) og uge 6 af glycin (før dosis og 60, 80, 100, 120 minutter efter dosis)
Hjernens glutamatmetabolitniveauer (glutamat/kreatinforhold: Glu/Cr) ved 1) BASELINE - Præ-glycinbehandling og 2) I UGE 6 MED GLYCINBEHANDLING
Tidsramme: baseline og uge 6 af glycin
magnetisk resonansspektroskopi - glutamatmetabolitniveau. Deltagerne blev vurderet 1) præ-glycinbehandling og i uge 6 med åben glycinbehandling. Målt i posterior occipital cortex.
baseline og uge 6 af glycin
Hjernens GABA-metabolitniveauer (GABA/Kreatin-forhold: GABA/Cr) ved 1) BASELINE - Præ-glycinbehandling og 2) I UGE 6 MED GLYCINBEHANDLING
Tidsramme: Baseline og uge 6 af glycin
Magnetisk resonansspektroskopi GABA/Cr. Deltagerne blev vurderet 1) præ-glycinbehandling (baseline) og 2) i uge 6 af åben glycinbehandling målt i posterior occipital cortex.
Baseline og uge 6 af glycin
Auditory Voked Potentials in Latency (Msec) at BASELINE - Pre-glycin Treatment og 2) I UGE 6 MED BEHANDLING MED GLYCIN
Tidsramme: Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer latency: P300 ved fz, cz og pz); N100 ved fz og cz); P200 ved fz og cz. Deltagerne blev vurderet ved baseline og i uge med åben glycinbehandling.
Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Ændring i Magnocellular Pathway-funktion på glycin sammenlignet med baseline. Ingen data blev indsamlet.
Tidsramme: 6 uger pr. behandlingsarm
funktionel magnetisk resonansbilleddannelse
6 uger pr. behandlingsarm
Auditivt fremkaldte potentialer i amplitude (grader målt i mikrovolt) ved 1) BASELINE - præ-glycinbehandling og 2) I UGE 6 MED GLYCINBEHANDLING
Tidsramme: Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer amplitude: P300 ved fz, cz og pz; N100 ved fz og cz; P200 ved fz og cz; P50 S1 og S2 amplitude; mismatch negativitet (MMN) ved fz og cz. Deltagerne blev vurderet ved baseline og i uge 6 af åben glycinbehandling.
Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer i gammaoscillationer (effektspektret måles i mikrovolt i kvadrat) ved 1) BASELINE - præ-glycinbehandling og 2) I UGE 6 MED GLYCINBEHANDLING
Tidsramme: Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer gamma: G40 hz faselåsning ved fz og cz; G20 hz faselåsningsrespons ved fz og cz G30 hz faselåsningsrespons ved fz og cz. Deltagerne blev vurderet ved baseline og i uge 6 af åben glycinbehandling.
Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer - P50-forhold (P50 S2/P50 S1-amplitude) ved 1) BASELINE - Præ-glycinbehandling og 2) I UGE 6 MED GLYCINBEHANDLING
Tidsramme: Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin
Auditivt fremkaldte potentialer amplitude: P50-forhold (S2/S1). Deltagerne blev vurderet ved baseline og i uge 6 af åben glycinbehandling.
Optagelser ved baseline og uge 6 af glycin

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Mclean Hospital

Samarbejdspartnere

National Institute of Mental Health (NIMH)

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Deborah L Levy, PhD, McLean Hospital

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

10. december 2012

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. maj 2017

Studieafslutning (Faktiske)

31. maj 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

30. oktober 2012

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

31. oktober 2012

Først opslået (Skøn)

2. november 2012

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

19. september 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

18. september 2017

Sidst verificeret

1. september 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2012p001597
  • R21MH097470-01A1 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Maniodepressiv

Kliniske forsøg med placebo

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Mauritania

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner