脊髓性肌萎缩症 (SMA) 出生后即刻发育阶段的生物标志物研究
出生后即刻发育中的脊髓性肌萎缩症 (SMA) 生物标志物
研究概览
地位
详细说明
目标 1。 确定假定生理 SMA 生物标志物在产后即刻的有效性。 将对健康婴儿和 SMA 婴儿进行肌肉神经支配生理标志物的纵向自然史检查。 出生后的第一周是理想的第一次访问时间点，访问发生在两岁之前的预定访问时间。 将检查复合运动动作电位 (CMAP) 振幅和电阻抗肌电图 (EIM)，并将与运动功能相关联。 这些中的每一个都与肌肉神经支配相关，并提供有关脊髓中下运动神经元数量和功能的信息，脊髓是 SMA 治疗干预的细胞靶点。 该试验将确定这些推定的 SMA 生物标志物随着疾病在受影响婴儿中的发展而发生的自然史。 此外，我们的方法将允许对症状前和早期症状受试者进行测量，并确定它们的预测价值。
目标 2. 确定推定的分子 SMA 生物标志物在产后即刻的有效性。 运动神经元存活 (SMN2) 拷贝数是一种有效的预测性 SMA 分子生物标志物；然而，它是固定的，因此不能用作临床进展或对治疗反应的生物标志物。 SMN 信使核糖核酸 (mRNA) 和蛋白质表达在不同细胞类型中是可变的，在小鼠中，随着出生后年龄的增长而自然降低。 在这项研究中，将纵向测量 SMA 患者和对照组的 SMN 表达水平。 将确定已确定与运动功能相关的其他假定分子 SMA 标记，以努力区分在无力发展之前发生变化的预测标记和因无力而发生变化的预测标记。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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California
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Davis、California、美国、95616
- University Of California - Davis
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Los Angeles、California、美国、90095
- University of California - Los Angeles
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospital
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University in St. Louis School of Medicine
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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Syracuse、New York、美国、13210
- State University of New York Upstate Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Doernbecher Children's Hospital
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37212
- Vanderbilt University
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- Children's Medical Center of Dallas
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84132
- University of Utah Health Sciences Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
五十四 (54) 名志愿者将在 15 个 NeuroNEXT 网络中心注册。 任何签署知情同意书并为研究采集血液的志愿者都被视为已登记。
将通过 SMA 患者网络和 NeuroNEXT 的家庭在全国范围内协调招募工作，他们将在以下方面提供帮助：
- 识别在 6 个月大之前因临床怀疑而被遗传诊断为 SMA 的婴儿。
- 宣传该项目以提高医疗和非医疗社区的意识。
任何正常婴儿均可参加本研究。
描述
纳入标准：
所有婴儿在入学时的年龄都在 0-6 个月之间。 在进行任何研究程序之前，登记婴儿的父母或监护人必须签署知情同意书。
患有 SMA 的婴儿必须已经在研究之外进行了阳性 DNA 测试才有资格入组。 患有 SMA 的婴儿可以有任意数量的 SMN2 基因拷贝。 注册前不需要了解 SMN2 基因拷贝数。
符合以下标准的健康对照婴儿将被纳入：
- 出生 36 至 42 周（包括妊娠期）
- SMA 儿童的兄弟姐妹必须事先完成 SMA 基因检测，以确认婴儿是健康对照
- 主要研究者认为家庭/婴儿能够并愿意遵守研究程序
- 能够给予知情同意的父母或监护人
符合以下标准的 SMA 婴儿将被纳入：
- 出生 36 至 42 周（包括妊娠期）
- 阳性 SMN1 基因突变/缺失
- 主要研究者认为家庭/婴儿能够并愿意遵守研究程序
- 能够给予知情同意的父母或监护人
排除标准：
- 使用任何旨在增加细胞中 SMN 蛋白数量的推定疗法
- 在参加 SMA 生物标志物研究时参加 SMA 治疗试验
- 患有需要持续治疗的全身性疾病，例如肺炎
- 体格检查或病史（包括气管切开管和呼吸机依赖史）的临床显着异常发现（由研究者确定）
- 依赖无创通气支持（即：BiPAP）超过 12 小时/天
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
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患有脊髓性肌萎缩症的婴儿
诊断为脊髓性肌萎缩症的婴儿
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健康控制
健康对照婴儿
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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运动功能评估 - 婴儿运动性能筛查项目测试 (TIMPSI)
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的运动功能评估分布。 TIMPSI 用于评估 5 个月以下婴儿通常使用的姿势和选择性运动控制。 TIMPSI 分数与婴儿的伸手能力有关。 TIMPSI 是一个包含 3 个项目集的 29 项评估：筛选集、简单集和困难集。 筛选集由 TIMP 中的 11 个项目组成，每个项目都有 5 到 7 分的评分量表； Easy set 有 6 个 5 或 6 分等级量表的项目和 4 个二分法评分的项目；困难集有 8 个项目，其中 3 个采用 5 分制评分量表，5 个项目采用二分法评分。 总分源自所有子集分数，是这些子集分数的总和。 最终得分范围从 0 到 99 分。 分数越高，参与者的功能能力越好。 线性混合效应模型用于分析。 |
长达 24 个月
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运动功能评估 - 费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试 (CHOP-INTEND)
大体时间：长达 24 个月
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TIMPSI 运动功能测试是在所有研究访问期间进行的，因为他们知道健康的对照组最终会达到上限。
研究设计允许根据 TIMPSI 评分进行二次运动功能测试。
如果婴儿在 TIMPSI 上得分为 41 分或以上，他们将接受 AIMS 测试。
如果他们低于他们用 CHOP-INTEND 测试。
CHOP-INTEND 是对婴儿所需的姿势和选择性运动控制的可靠且经过验证的综合评估。
这是临床医生评定的问卷，旨在评估 I 型脊髓性肌萎缩症患者的运动技能。
这 16 个项目的得分从 0 到 4。总体得分范围从 0 到 64，得分越高表明运动技能越好。（芬克尔，
麦克德莫特，2014 年）。
所有基于 6 个月得分的健康对照都转移到 AIMS 测试，因此没有健康对照完成 CHOP-INTEND。
线性混合效应模型用于分析运动功能结果数据。
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长达 24 个月
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运动功能评估 - 阿尔伯塔婴儿运动量表 (AIMS)
大体时间：长达 24 个月
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线性混合效应模型用于分析。 婴儿数量与参与者流中的婴儿数量不同的原因是基于协议。 选择执行哪个二次测试取决于执行的 TIMPSI 分数。 TIMPSI <41，做 CHOP-NTEND。 TIMPSI > 41，做 AIMS。 AIMS 结合了神经成熟概念和动力系统理论，用于测量婴儿从出生到独立行走年龄的粗大运动成熟度（Piper、Pinnell 等人 1992 年，Piper、Darrah 等人 1994 年）。 在 AIMS 中，神经成分对运动发育的影响通过一系列运动技能反映出来，这些运动技能被用作评估的基础。 AIMS 共 58 个项目，包括 4 个体位：俯卧位（21 项）、仰卧位（9 项）、坐位（12 项）和站立位（16 项）。 可用的最高分是 58。 分数越高，参与者的功能能力越好。 |
长达 24 个月
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推定的生理生物标志物 - 复合运动动作电位测试 (CMAP)
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的推定生理和分子生物标志物的分布。 最大尺骨 CMAP 振幅和面积将通过在手腕处进行尺神经刺激后从指极小外展肌记录来获得。 所有电生理测试都将由在儿科患者评估方面经验丰富的认证肌电图师进行。 将获得负峰值 (NP) 振幅和 NP 面积的最大值。 不会使用任何药物。 该测试在该人群中常规进行。 将使用儿科电极和每个站点的标准肌电图设备。 该测试虽然不被认为是痛苦的，但可能会引起一些类似于静电电击的不适。 婴儿可能会因震惊而呜咽或哭泣。 每次电击持续约 0.1 毫秒。 测试持续时间预计约为 30 秒。 |
长达 24 个月
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分子生物标志物- mRNA
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的推定生理和分子生物标志物的分布。 结果以存活运动神经元 (SMN)、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 比率进行测量。 |
长达 24 个月
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分子生物标志物 - SMN 蛋白水平
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的推定生理和分子生物标志物的分布。
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长达 24 个月
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推定的生理生物标志物-体重
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的推定生理和分子生物标志物的分布。
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长达 24 个月
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生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 - CMAP
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
单独的模型用于 TIMPSI 和 CHOP-INTEND。
在 CHOP-INTEND 分析中，无法估计 18 个月和 24 个月访视的相关性。
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长达 24 个月
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生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 - mRNA
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
单独的模型用于 TIMPSI 和 CHOP-INTEND。
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长达 24 个月
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生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 - SMN 蛋白
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
单独的模型用于 TIMPSI 和 CHOP-INTEND。
在 CHOP-INTEND 分析中，无法估计 24 个月访视时的相关性。
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长达 24 个月
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生物标志物与 SMA 受试者体重运动功能测试的相关性
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
单独的模型用于 TIMPSI 和 CHOP-INTEND。
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长达 24 个月
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生物标志物与健康对照受试者运动功能测试的相关性 - CMAP
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
TIMPSI 和 AIMS 使用不同的模型。
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长达 24 个月
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生物标志物与健康对照受试者运动功能测试的相关性- mRNA
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
TIMPSI 和 AIMS 使用不同的模型。
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长达 24 个月
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生物标志物与健康对照受试者-体重运动功能测试的相关性
大体时间：长达 24 个月
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在这些分析中，运动功能评分是结果测量。
相关性被定义为所考虑的生物标志物每增加一个单位的估计平均增加量。
使用线性混合效应模型来估计生物标志物和运动功能评分之间的相关性。
TIMPSI 和 AIMS 使用不同的模型。
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长达 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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死亡风险的生物标志物预测
大体时间：长达 24 个月
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检查是否有任何运动功能评估、推定的生理或分子生物标志物预测 SMA 队列中的死亡风险。
比例风险回归模型用于确定运动功能评分、mRNA 和蛋白质水平是否预测 SMA 受试者的死亡。
考虑将每个预测变量单独建模为随时间变化的协变量（允许预测变量值随着评估死亡时间而变化）。
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长达 24 个月
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运动功能评估 - 婴儿运动性能筛查项目测试 (TIMPSI) SMN 拷贝数 =2 队列
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMN 拷贝数 = 2 的 SMA 受试者与健康对照婴儿在出生后头两年的运动功能评估分布。 TIMPSI 用于评估 5 个月以下婴儿通常使用的姿势和选择性运动控制。 TIMPSI 分数与婴儿的伸手能力有关。 TIMPSI 是一个包含 3 个项目集的 29 项评估：筛选集、简单集和困难集。 筛选集由 TIMP 中的 11 个项目组成，每个项目都有 5 到 7 分的评分量表； Easy set 有 6 个 5 或 6 分等级量表的项目和 4 个二分法评分的项目；困难集有 8 个项目，其中 3 个采用 5 分制评分量表，5 个项目采用二分法评分。 总分源自所有子集分数，是这些子集分数的总和。 最终得分范围从 0 到 99 分。 分数越高，参与者的功能能力越好。 |
长达 24 个月
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运动功能评估 - 费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试 (CHOP-INTEND) SMN 拷贝数 =2 队列
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMN 拷贝数 = 2 的 SMA 受试者与健康对照婴儿在出生后头两年的运动功能评估分布。 CHOP-INTEND 是对婴儿所需的姿势和选择性运动控制的可靠且经过验证的综合评估。 这是临床医生评定的问卷，旨在评估 I 型脊髓性肌萎缩症患者的运动技能。 这 16 个项目的得分从 0 到 4。总体得分范围从 0 到 64，得分越高表明运动技能越好。（芬克尔， 麦克德莫特，2014 年）。 |
长达 24 个月
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推定的生理生物标志物 - 复合运动动作电位测试 (CMAP) SMN 拷贝数 = 2 队列
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA2 婴儿与健康对照婴儿在生命的头两年中假定的生理和分子生物标志物的分布。 最大尺骨 CMAP 振幅和面积将通过在手腕处进行尺神经刺激后从指极小外展肌记录来获得。 所有电生理测试都将由在儿科患者评估方面经验丰富的认证肌电图师进行。 将获得负峰值 (NP) 振幅和 NP 面积的最大值。 不会使用任何药物。 该测试在该人群中常规进行。 将使用儿科电极和每个站点的标准肌电图设备。 该测试虽然不被认为是痛苦的，但可能会引起一些类似于静电电击的不适。 婴儿可能会因震惊而呜咽或哭泣。 每次电击持续约 0.1 毫秒。 预计测试持续时间约为 30 秒。 |
长达 24 个月
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分子生物标志物 - mRNA SMA 拷贝数 = 2 队列
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA 婴儿与健康对照婴儿在出生后头两年的推定生理和分子生物标志物的分布。
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长达 24 个月
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分子生物标志物 - SMN 蛋白水平 SMA 拷贝数 = 2
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMA2 婴儿与健康对照婴儿在生命的头两年中假定的生理和分子生物标志物的分布。
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长达 24 个月
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推定的生理生物标志物-加权 SMN 拷贝数 =2 队列
大体时间：长达 24 个月
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描述和比较 SMN 拷贝数 = 2 的 SMA 受试者与健康对照婴儿在出生后头两年的运动功能评估分布
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长达 24 个月
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CMAP 生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 SMN 拷贝数 = 2 队列
大体时间：长达 24 个月
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在 SMA (SMN = 2) 生命的前两年，检查每个假定的生理和分子生物标志物与 TIMPSI 和 CHOP-INTEND 之间的相关性。
所有估计的相关性在每次研究访问时都是相同的。
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长达 24 个月
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MRNA 生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 SMN 拷贝数 = 2 队列
大体时间：长达 24 个月
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在 SMA (SMN = 2) 生命的前两年，检查每个假定的生理和分子生物标志物与 TIMPSI 和 CHOP-INTEND 之间的相关性。
所有估计的相关性在每次研究访问时都是相同的。
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长达 24 个月
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蛋白质水平生物标志物与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 SMN 拷贝数 = 2 队列
大体时间：长达 24 个月
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在 SMA (SMN = 2) 生命的前两年，检查每个假定的生理和分子生物标志物与 TIMPSI 和 CHOP-INTEND 之间的相关性。
所有估计的相关性在每次研究访问时都是相同的。
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长达 24 个月
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生物标志物（体重）与 SMA 受试者运动功能测试的相关性 SMN 拷贝数 =2 队列
大体时间：长达 24 个月
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在 SMA (SMN = 2) 生命的前两年，检查每个假定的生理和分子生物标志物与 TIMPSI 和 CHOP-INTEND 之间的相关性。
所有估计的相关性在每次研究访问时都是相同的。
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长达 24 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Stephen J Kolb, MD PhD、Ohio State University
出版物和有用的链接
一般刊物
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Campbell SK, Swanlund A, Smith E, Liao PJ, Zawacki L. Validity of the TIMPSI for estimating concurrent performance on the test of infant motor performance. Pediatr Phys Ther. 2008 Spring;20(1):3-10. doi: 10.1097/PEP.0b013e31815f66a6.
- Dominguez E, Marais T, Chatauret N, Benkhelifa-Ziyyat S, Duque S, Ravassard P, Carcenac R, Astord S, Pereira de Moura A, Voit T, Barkats M. Intravenous scAAV9 delivery of a codon-optimized SMN1 sequence rescues SMA mice. Hum Mol Genet. 2011 Feb 15;20(4):681-93. doi: 10.1093/hmg/ddq514. Epub 2010 Nov 30.
- Finkel RS, Hynan LS, Glanzman AM, Owens H, Nelson L, Cone SR, Campbell SK, Iannaccone ST; AmSMART Group. The test of infant motor performance: reliability in spinal muscular atrophy type I. Pediatr Phys Ther. 2008 Fall;20(3):242-6. doi: 10.1097/PEP.0b013e318181ae96.
- Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1;24(15):1634-44. doi: 10.1101/gad.1941310. Epub 2010 Jul 12.
- Kolb SJ, Gubitz AK, Olszewski RF Jr, Ottinger E, Sumner CJ, Fischbeck KH, Dreyfuss G. A novel cell immunoassay to measure survival of motor neurons protein in blood cells. BMC Neurol. 2006 Feb 1;6:6. doi: 10.1186/1471-2377-6-6.
- Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol. 2011 Aug;68(8):979-84. doi: 10.1001/archneurol.2011.74. Epub 2011 Apr 11.
- Le TT, McGovern VL, Alwine IE, Wang X, Massoni-Laporte A, Rich MM, Burghes AH. Temporal requirement for high SMN expression in SMA mice. Hum Mol Genet. 2011 Sep 15;20(18):3578-91. doi: 10.1093/hmg/ddr275. Epub 2011 Jun 13.
- Lutz CM, Kariya S, Patruni S, Osborne MA, Liu D, Henderson CE, Li DK, Pellizzoni L, Rojas J, Valenzuela DM, Murphy AJ, Winberg ML, Monani UR. Postsymptomatic restoration of SMN rescues the disease phenotype in a mouse model of severe spinal muscular atrophy. J Clin Invest. 2011 Aug;121(8):3029-41. doi: 10.1172/JCI57291. Epub 2011 Jul 25.
- Morton JP, MacLaren DP, Cable NT, Bongers T, Griffiths RD, Campbell IT, Evans L, Kayani A, McArdle A, Drust B. Time course and differential responses of the major heat shock protein families in human skeletal muscle following acute nondamaging treadmill exercise. J Appl Physiol (1985). 2006 Jul;101(1):176-82. doi: 10.1152/japplphysiol.00046.2006. Epub 2006 Mar 24.
- Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marce M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ. Sustained improvement of spinal muscular atrophy mice treated with trichostatin A plus nutrition. Ann Neurol. 2008 Oct;64(4):465-70. doi: 10.1002/ana.21449.
- Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH. Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy. Sci Transl Med. 2011 Mar 2;3(72):72ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3001777.
- Piper MC, Pinnell LE, Darrah J, Maguire T, Byrne PJ. Construction and validation of the Alberta Infant Motor Scale (AIMS). Can J Public Health. 1992 Jul-Aug;83 Suppl 2:S46-50.
- Porensky PN, Mitrpant C, McGovern VL, Bevan AK, Foust KD, Kaspar BK, Wilton SD, Burghes AH. A single administration of morpholino antisense oligomer rescues spinal muscular atrophy in mouse. Hum Mol Genet. 2012 Apr 1;21(7):1625-38. doi: 10.1093/hmg/ddr600. Epub 2011 Dec 20.
- Rutkove SB, Shefner JM, Gregas M, Butler H, Caracciolo J, Lin C, Fogerson PM, Mongiovi P, Darras BT. Characterizing spinal muscular atrophy with electrical impedance myography. Muscle Nerve. 2010 Dec;42(6):915-21. doi: 10.1002/mus.21784.
- Tiziano FD, Pinto AM, Fiori S, Lomastro R, Messina S, Bruno C, Pini A, Pane M, D'Amico A, Ghezzo A, Bertini E, Mercuri E, Neri G, Brahe C. SMN transcript levels in leukocytes of SMA patients determined by absolute real-time PCR. Eur J Hum Genet. 2010 Jan;18(1):52-8. doi: 10.1038/ejhg.2009.116.
- Valori CF, Ning K, Wyles M, Mead RJ, Grierson AJ, Shaw PJ, Azzouz M. Systemic delivery of scAAV9 expressing SMN prolongs survival in a model of spinal muscular atrophy. Sci Transl Med. 2010 Jun 9;2(35):35ra42. doi: 10.1126/scitranslmed.3000830.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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