卡巴他赛在儿童难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）患者中的安全性和有效性
卡巴他赛在难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）儿科患者中的 1-2 期剂量发现、安全性和有效性研究
主要目标：
第一阶段部分：
确定卡巴他赛作为单一药物在患有复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）的儿科参与者中的剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD)。
第二阶段部分：
在患有复发性或难治性高级神经胶质瘤 (HGG) 或弥漫性脑桥脑胶质瘤 (DIPG) 的参与者中，确定卡巴他赛作为单一药物的客观反应率（完全和部分反应）和反应持续时间。
次要目标：
第一阶段部分：
表征卡巴他赛在复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）参与者中的安全性和耐受性。
表征卡巴他赛在复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）参与者中的药代动力学 (PK) 特征。
在患有复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）的参与者中评估可能与卡巴他赛相关的初步抗肿瘤活性。
第二阶段部分：
表征卡巴他赛在复发性或难治性 HGG 或 DIPG 参与者中的安全性和耐受性。
评估复发或难治性 HGG 或 DIPG 参与者的无进展生存期。
评估复发或难治性 HGG 或 DIPG 参与者的总生存期。
描述卡巴他赛在复发性或难治性 HGG 或 DIPG 参与者中的血浆 PK 特征。
研究概览
详细说明
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Toronto、加拿大、M5G 1X8
- Investigational Site Number 124001
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85006
- Investigational Site Number 840009
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Investigational Site Number 840013
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Palo Alto、California、美国
- Investigational Site Number 840014
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Investigational Site Number 840007
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Investigational Site Number 840011
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Florida
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Orlando、Florida、美国、32806
- Investigational Site Number 840005
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Investigational Site Number 840012
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Investigational Site Number 840010
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Investigational Site Number 840002
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New York
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New York、New York、美国、10021
- Investigational Site Number 840003
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Investigational Site Number 840006
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Investigational Site Number 840008
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
第 1 阶段部分（剂量递增）：患有经组织学证实的实体瘤的参与者，包括复发性或难治性中枢神经系统肿瘤，并且没有进一步有效的标准治疗。 所有参与者都必须患有可测量的疾病。 患有弥漫性脑桥神经胶质瘤的参与者在放射治疗后出现疾病进展的证据后无需活检即可入选。
第 2 阶段部分（安全性和活性）：患有复发性或难治性高级别神经胶质瘤或弥漫性脑桥脑胶质瘤且无进一步有效治疗的参与者。 所有参与者都必须患有可测量的疾病。 患有弥漫性脑桥神经胶质瘤的参与者在放射治疗后出现疾病进展的证据后无需活检即可入选。 患有 III 级或 IV 级神经胶质瘤的参与者必须在初次诊断时或复发时进行病理确认。
年龄≥2岁且≤18岁的参与者
参与者符合体表面积 (BSA) 要求才有资格：
- 特定剂量水平的最低 BSA 要求；
- 在第 1 阶段，参与者必须在注册时拥有 <2.1 m² 的 BSA
- 在第 2 阶段，BSA ≥ 2.1 m² 的部分参与者符合资格，但是这些参与者的卡巴他赛实际剂量被调整为根据（上限）2.1 m² BSA 计算的最大剂量
性能状态：
- Lansky评分≥60（参与者≤10岁）
- Karnofsky 评分 ≥ 60%（参与者 >10 岁） 由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的参与者被认为可以走动，以评估绩效评分。
参与者必须具有以下定义的足够的肝、肾和骨髓功能：
- 总胆红素≤1.0 x 年龄正常上限 (ULN)
- AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 x ULN
- 血清肌酐≤1.5 x ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 平方米
- 中性粒细胞绝对计数≥1.0x10^9 /L
- 血小板≥75x10^9/L（不依赖输血）
- 血红蛋白≥8.0 g/dL（可以输血）
有生育能力的女性参与者必须在开始卡巴他赛治疗前 ≤ 7 天进行妊娠试验阴性。
具有生殖潜力的男性和女性参与者必须同意在研究开始前、研究参与期间和卡巴他赛最后一剂后的 6 个月内使用充分的避孕措施。
在任何特定于研究的程序之前的书面知情同意/同意。 必须征得参与者和/或父母或法定监护人的同意，并且需要至少一位父母或监护人的签名。 调查人员还根据地方、区域或国家指南获得了参与者的同意。
在进入研究之前，参与者必须已经从所有先前治疗的急性毒性作用中恢复到 ≤ 1 级。
排除标准：
在以下时间范围内进行预先治疗：
- 3周内全身抗癌治疗（亚硝基脲、丝裂霉素和单克隆抗体包括贝伐珠单抗6周）
- 4 周内进行手术或小范围放疗
- 在首次给药前 6 个月内，在 4 周内或药物的 5 个半衰期内接受研究性药物治疗，以较长者为准 颅脊髓或其他大视野放射治疗（定义为 >25% 的骨髓受照射）。
先前的全身放射性同位素治疗（这不包括诊断成像或缺乏骨髓抑制特性的放射免疫偶联物）或全身照射。
先前的骨髓或干细胞移植
研究者认为患有任何临床重大疾病的参与者无法通过适当的治疗得到充分控制，这将损害参与者耐受卡巴他赛的能力或导致无法评估毒性。 这包括但不限于不受控制的并发疾病，包括持续或活动性感染、心脏病、肾功能不全、计划手术或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的依从性。
已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病 已知的丙型肝炎病史或已知的活动性乙型肝炎感染。 孕妇或哺乳期妇女 在卡巴他赛首次给药前 14 天内和研究期间用 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂或酶诱导抗癫痫药 (EIAED) 治疗。 允许使用非 EIAED。
已知对紫杉烷类或聚山梨醇酯 80 或 G-CSF 过敏史。 参与另一项介入性临床试验和/或与任何研究药物同时治疗。
参与者无法遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。
上述信息并非旨在包含与参与者可能参与临床试验相关的所有考虑因素。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 阶段：卡巴他赛 20 mg/m^2
在每个 21 天周期的第 1 天静脉内 (IV) 输注卡巴他赛 20 mg/m^2，直至疾病进展 (DP) 或因不良事件 (AE) 或死亡（任何原因）而停药。
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药物形式：注射给药途径：静脉内
其他名称：
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实验性的：第 1 阶段：卡巴他赛 25 mg/m^2
在每个 21 天周期的第 1 天静脉输注卡巴他赛 25 mg/m^2，直至 DP 或因 AE 或死亡（任何原因）而停药。
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药物形式：注射给药途径：静脉内
其他名称：
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实验性的：第 1 阶段：卡巴他赛 30 mg/m^2
在每个 21 天周期的第 1 天静脉输注卡巴他赛 30 mg/m^2，直至 DP 或因 AE 或死亡（任何原因）而停药。
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药物形式：注射给药途径：静脉内
其他名称：
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实验性的：第 1 阶段：卡巴他赛 35 mg/m^2
在每个 21 天周期的第 1 天静脉输注卡巴他赛 35 mg/m^2，直至 DP 或因 AE 或死亡（任何原因）而停药。
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药物形式：注射给药途径：静脉内
其他名称：
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实验性的：第 2 阶段：卡巴他赛 30 mg/m^2
最大耐受剂量 (MTD) 的卡巴他赛在每个 21 天周期的第 1 天的第 1 阶段 (30 mg/m^2) IV 输注中确定，直至 DP 或因 AE 或死亡（任何原因）而停药。
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药物形式：注射给药途径：静脉内
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 阶段：卡巴他赛的最大耐受剂量
大体时间：第 1 周期（21 天）
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MTD 是卡巴他赛的最高剂量水平，6 名可评估参与者中不超过 1 名出现剂量限制性毒性 (DLT)。
DLT 定义为与研究治疗相关的 AE 或异常实验室值： 血液学 DLT：任何 (G)4 级血液学毒性，除中性粒细胞减少 G4 持续≤7 天，G3 或 4 发热性中性粒细胞减少，除 G3 或 4 发热性中性粒细胞减少外，无粒细胞集落刺激因子预防，G4 血小板减少症；非血液学 DLT：任何 G≥3 的非血液学毒性，但 G3 恶心或 G3 或 4 呕吐、G3 或 4 腹泻、G3 或 4 脱水、持续 ≤7 天的 G3 疲劳、未充分治疗的超敏反应、升高的转氨酶 <10* 正常上限≤ 7 天，由于与研究治疗相关的毒性恢复延迟至基线 G 或≤ G1（脱发除外）和第 1 周期期间的血小板输注，再治疗延迟 > 2 周。
等级基于国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版。
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第 1 周期（21 天）
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第 2 阶段：有客观反应 (OR) 的参与者百分比
大体时间：基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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参与者的 OR 定义为在 3 个周期的卡巴他赛治疗后达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 并维持至少 4 周的参与者。
CR 和 PR 是基于 CNS 肿瘤参与者的神经肿瘤学 (RANO) 标准的改良反应评估。
CR定义为所有靶病灶消失。
PR 定义为与基线测量值相比，目标病变的两个垂直直径的乘积之和减少≥50%。
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基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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第 2 阶段：缓解持续时间 (DOR)
大体时间：基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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DOR 定义为从第一次反应之日到首次记录到进展性疾病 (PD) 或死亡（任何原因）之日的时间（以天为单位），以先到者为准。
如果未观察到进展或死亡，则参与者在研究截止日期之前的最后一次无进展肿瘤评估日期被审查。
根据 RANO 标准，PD 定义为任何目标病灶的垂直直径乘积增加 ≥ 25%，以自治疗开始以来观察到的最小乘积作为参考，或出现一个或多个新病灶，或恶化的神经系统状态未由与肿瘤进展无关的原因（例如，抗惊厥药或皮质类固醇毒性、电解质紊乱、脓毒症、高血糖、推测的治疗后肿胀等）加上肿瘤横截面积（或肿瘤体积）的任何增加来解释。
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基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 和第 2 阶段：出现治疗突发不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：基线直至 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：第 1 阶段 112.1 周，第 2 阶段 12.1 周）
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AE 被定义为接受研究药物且不一定与治疗有因果关系的参与者的任何不良医疗事件。
治疗中出现的不良事件 (TEAE) 被定义为在治疗期间发生或恶化或变得严重的 AE，治疗期间定义为从卡巴他赛首次给药到最后一次卡巴他赛给药后 30 天的时间段。
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基线直至 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：第 1 阶段 112.1 周，第 2 阶段 12.1 周）
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第一阶段：有客观反应的参与者人数
大体时间：基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：112.1 周）
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参与者的 OR 定义为在 3 个周期的卡巴他赛治疗后达到 CR 或 PR 并维持至少 4 周的参与者，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版和 CNS 肿瘤的 RANO 标准所评估的那样。
对于实体瘤，根据 RECIST 1.1，CR 定义为所有目标和非目标病灶消失（任何病理性淋巴结，短轴必须减少到 <10 mm）； PR 定义为目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线总直径为参考。
对于CNS肿瘤，按照RANO标准，CR定义为所有靶和非靶病灶消失； PR 定义为与基线测量值相比，目标病变的两个垂直直径的乘积之和减少 ≥ 50%。
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基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：112.1 周）
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第 1 期和第 2 期：卡巴他赛的药代动力学 (PK) 参数：血浆浓度下面积 (AUC) 与时间曲线
大体时间：第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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在第 1 周期第 1 天的输注结束 (EOI) 前 5 分钟、EOI 后 10 分钟、30 分钟、3 小时、7 小时和 71 小时收集用于 PK 参数的血样。
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第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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阶段 1 和 2：卡巴他赛的 PK 参数：总血浆清除率 (CL)
大体时间：第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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在第 1 周期第 1 天的 EOI 前 5 分钟、EOI 后 10 分钟、30 分钟、3 小时、7 小时和 71 小时收集用于 PK 参数的血样。
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第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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第 1 和第 2 阶段：卡巴他赛的 PK 参数：稳态分布容积 (Vss)
大体时间：第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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在第 1 周期第 1 天的 EOI 前 5 分钟、EOI 后 10 分钟、30 分钟、3 小时、7 小时和 71 小时收集用于 PK 参数的血样。
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第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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第 1 和第 2 阶段：卡巴他赛的 PK 参数：观察到的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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在第 1 周期第 1 天的 EOI 前 5 分钟、EOI 后 10 分钟、30 分钟、3 小时、7 小时和 71 小时收集用于 PK 参数的血样。
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第 1 周期的第 1 天：EOI 前 5 分钟至 EOI 后 71 小时
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第 2 阶段：无进展生存期 (PFS)
大体时间：基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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PFS 被定义为从第一次给药之日到第一次记录 PD 或死亡（任何原因）之日的时间（以月为单位），以先到者为准。
如果未观察到进展或死亡，则在研究截止日期之前参与者最后一次无进展肿瘤评估的日期对参与者进行审查。
根据 RANO 标准，PD 定义为任何目标病灶的垂直直径乘积增加≥25%，以自治疗开始以来观察到的最小乘积作为参考，或出现一个或多个新病灶，或恶化的神经系统状态未由与肿瘤进展无关的原因（例如，抗惊厥药或皮质类固醇毒性、电解质紊乱、败血症、高血糖、推测的治疗后肿胀等）加上肿瘤横截面积（或肿瘤体积）的任何增加来解释。
通过Kaplan-Meier方法进行分析。
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基线，每 9 周一次，直到 DP 或因任何原因死亡（最长持续时间：12.1 周）
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第 2 阶段：总生存期 (OS)
大体时间：基线直至死亡或研究截止（最长持续时间：12.1 周）
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OS 被定义为从首次剂量给药日期到死亡日期（任何原因）的时间（以月为单位）。
如果未观察到死亡，则在已知参与者还活着的最后日期和研究截止日期中最早的日期对参与者进行审查。
通过Kaplan-Meier方法进行分析。
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基线直至死亡或研究截止（最长持续时间：12.1 周）
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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