Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému

28. června 2016 aktualizováno: Sanofi

Fáze 1-2 zjištění dávky, studie bezpečnosti a účinnosti kabazitaxelu u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému

Primární cíle:

Část 1. fáze:

Stanovit dávku omezující toxicitu (DLT) a maximální tolerovanou dávku (MTD) kabazitaxelu jako samostatné látky u pediatrických účastníků s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému.

Část 2. fáze:

Stanovit míru objektivní odpovědi (kompletní a částečnou odpověď) a dobu trvání odpovědi na kabazitaxel jako monoterapii u účastníků s rekurentním nebo refrakterním gliomem vysokého stupně (HGG) nebo difuzním vnitřním pontinním gliomem (DIPG).

Sekundární cíle:

Část 1. fáze:

Charakterizovat bezpečnost a snášenlivost kabazitaxelu u účastníků s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému.

Charakterizovat farmakokinetický (PK) profil kabazitaxelu u účastníků s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému.

Vyhodnotit předběžnou protinádorovou aktivitu, která může být spojena s kabazitaxelem u účastníků s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů centrálního nervového systému.

Část 2. fáze:

Charakterizovat bezpečnost a snášenlivost kabazitaxelu u účastníků s recidivujícím nebo refrakterním HGG nebo DIPG.

Odhadnout přežití bez progrese u účastníků s rekurentním nebo refrakterním HGG nebo DIPG.

Odhadnout celkové přežití u účastníků s rekurentním nebo refrakterním HGG nebo DIPG.

Charakterizovat plazmatický PK profil kabazitaxelu u účastníků s rekurentním nebo refrakterním HGG nebo DIPG.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Délka studie bude zahrnovat období pro zahrnutí v délce až 3 týdnů a 3týdenní léčebný cyklus (cykly). Účastníci mohou pokračovat v léčbě až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo ochoty přestat s následným minimálně 30denním sledováním.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

39

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Kanada
      • Toronto, Kanada, M5G 1X8
        • Investigational Site Number 124001
  • Spojené státy
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85006
        • Investigational Site Number 840009
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
        • Investigational Site Number 840013
      • Palo Alto, California, Spojené státy
        • Investigational Site Number 840014
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • Investigational Site Number 840007
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010
        • Investigational Site Number 840011
    • Florida
      • Orlando, Florida, Spojené státy, 32806
        • Investigational Site Number 840005
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
        • Investigational Site Number 840012
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
        • Investigational Site Number 840010
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Investigational Site Number 840002
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10021
        • Investigational Site Number 840003
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Investigational Site Number 840006
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
        • Investigational Site Number 840008

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 18 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

Část fáze 1 (eskalace dávky): Účastníci s histologicky potvrzeným solidním nádorem včetně nádorů centrálního nervového systému, které byly recidivující nebo refrakterní a pro které nebyla dostupná žádná další účinná standardní léčba. Všichni účastníci musí mít měřitelnou nemoc. Účastníci s difuzním pontinním gliomem byli vhodní bez biopsie po průkazu progresivního onemocnění po radiační terapii.

Část fáze 2 (bezpečnost a aktivita): Účastníci s recidivujícím nebo refrakterním gliomem vysokého stupně nebo difuzním vnitřním pontinním gliomem, pro které nebyla dostupná žádná další účinná terapie. Všichni účastníci musí mít měřitelnou nemoc. Účastníci s difuzním pontinním gliomem byli vhodní bez biopsie po průkazu progresivního onemocnění po radiační terapii. Účastníci s gliomem III. nebo IV. stupně musí mít patologické potvrzení buď v době počáteční diagnózy, nebo v době recidivy.

Účastníci ve věku ≥2 roky a ≤18 let

Účastníci splnili požadavky na plochu tělesného povrchu (BSA), aby byli způsobilí:

  1. Minimální požadavky na BSA pro konkrétní úroveň dávky;
  2. Během fáze 1 musí mít účastníci v době registrace BSA <2,1 m²
  3. Během části 2. fáze byli způsobilí účastníci s BSA ≥2,1 m², avšak skutečná dávka kabazitaxelu pro tyto účastníky byla upravena na maximální dávku vypočítanou s BSA 2,1 m².

Stav výkonu podle:

  1. Lansky skóre ≥ 60 (účastníci ≤ 10 let)
  2. Karnofského skóre ≥ 60 % (účastníci starší 10 let) Účastníci, kteří nebyli schopni chodit kvůli ochrnutí, ale byli mobilní na invalidním vozíku, byli pro účely hodnocení skóre výkonu považováni za ambulantní.

Účastníci musí mít odpovídající funkci jater, ledvin a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Celkový bilirubin ≤ 1,0 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
  2. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN pro věk nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m²
  4. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0x10^9 /l
  5. Krevní destičky ≥75x10^9/l (nezávislé na transfuzi)
  6. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (lze podat transfuzi)

Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test ≤ 7 dní před zahájením léčby kabazitaxelem.

Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu.

Písemný informovaný souhlas/souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Souhlas musí být získán od účastníka a/nebo rodiče (rodičů) nebo zákonného zástupce (zákonných zástupců) a byl vyžadován podpis alespoň jednoho rodiče nebo opatrovníka. Vyšetřovatelé také získali souhlas účastníků podle místních, regionálních nebo národních směrnic.

Účastníci se musí před vstupem do studie zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na ≤ stupeň 1.

Kritéria vyloučení:

Předběžné ošetření v následujících termínech:

  1. Systémová protinádorová léčba do 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin a monoklonální protilátky včetně bevacizumabu)
  2. Operace nebo menší terénní radioterapie do 4 týdnů
  3. Léčba hodnoceným činidlem během 4 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva, podle toho, co bylo delší. Kraniospinální nebo jiná radioterapie velkého pole (definovaná jako > 25 % ozářené kostní dřeně) během 6 měsíců před první dávkou.

Předchozí systémová radioizotopová terapie (nezahrnovala diagnostické zobrazování nebo radioimunokonjugáty postrádající myelosupresivní vlastnosti) nebo celkové ozáření těla.

Před transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk

Účastníci s jakýmkoli klinicky významným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího nemohlo být adekvátně kontrolováno vhodnou terapií, by ohrozilo schopnost účastníka tolerovat kabazitaxel nebo by vedlo k neschopnosti posoudit toxicitu. To zahrnovalo, ale nebylo omezeno na nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, srdeční onemocnění, poškození ledvin, plánovanou operaci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) Známá anamnéza hepatitidy C nebo známá aktivní infekce hepatitidy B. Těhotné nebo kojící ženy Léčba silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP3A4 nebo antiepileptiky indukujícími enzymy (EIAED) během 14 dnů před první dávkou kabazitaxelu a po dobu trvání studie. Non-EIAED byly povoleny.

Známá anamnéza přecitlivělosti na taxany nebo polysorbát 80 nebo G-CSF. Účast v jiné intervenční klinické studii a/nebo současná léčba jakýmkoli hodnoceným lékem.

Účastníci nejsou schopni dodržet plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.

Výše uvedené informace nebyly určeny k tomu, aby obsahovaly všechny úvahy relevantní pro potenciální účast účastníka v klinickém hodnocení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Fáze 1: Cabazitaxel 20 mg/m22
Kabazitaxel 20 mg/m^2 intravenózní (IV) infuze v den 1 každého 21denního cyklu až do progrese onemocnění (DP) nebo přerušení z důvodu nežádoucí příhody (AE) nebo smrti (z jakékoli příčiny).
Lék: Cabazitaxel (XRP6258)
Léková forma: Injekce Cesta podání: Intravenózní
Ostatní jména:
  • Jevtana
Experimentální: Fáze 1: Cabazitaxel 25 mg/m22
Kabazitaxel 25 mg/m^2 IV infuze v den 1 každého 21denního cyklu až do DP nebo přerušení z důvodu AE nebo smrti (z jakékoli příčiny).
Lék: Cabazitaxel (XRP6258)
Léková forma: Injekce Cesta podání: Intravenózní
Ostatní jména:
  • Jevtana
Experimentální: Fáze 1: Cabazitaxel 30 mg/m22
Kabazitaxel 30 mg/m^2 IV infuze v den 1 každého 21denního cyklu až do DP nebo přerušení z důvodu AE nebo smrti (z jakékoli příčiny).
Lék: Cabazitaxel (XRP6258)
Léková forma: Injekce Cesta podání: Intravenózní
Ostatní jména:
  • Jevtana
Experimentální: Fáze 1: Cabazitaxel 35 mg/m22
Kabazitaxel 35 mg/m^2 IV infuze v den 1 každého 21denního cyklu až do DP nebo přerušení z důvodu AE nebo smrti (z jakékoli příčiny).
Lék: Cabazitaxel (XRP6258)
Léková forma: Injekce Cesta podání: Intravenózní
Ostatní jména:
  • Jevtana
Experimentální: Fáze 2: Cabazitaxel 30 mg/m22
Kabazitaxel v maximální tolerované dávce (MTD), jak je stanoveno ve fázi 1 (30 mg/m^2) IV infuze v den 1 každého 21denního cyklu až do DP nebo přerušení kvůli AE nebo smrti (z jakékoli příčiny).
Lék: Cabazitaxel (XRP6258)
Léková forma: Injekce Cesta podání: Intravenózní
Ostatní jména:
  • Jevtana

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1: Maximální tolerovaná dávka kabazitaxelu
Časové okno: Cyklus 1 (21 dní)
MTD byla nejvyšší hladina dávky kabazitaxelu, při které ne více než 1 ze 6 hodnotitelných účastníků zaznamenal toxicitu omezující dávku (DLT). DLT definované jako AE nebo abnormální laboratorní hodnoty související se studovanou léčbou: hematologické DLT: jakákoli hematologická toxicita stupně (G) 4 kromě neutropenie G4 trvající ≤ 7 dní, G3 nebo 4 febrilní neutropenie kromě G3 nebo 4 febrilní neutropenie v nepřítomnosti kolonie granulocytů profylaxe stimulačního faktoru, trombocytopenie G4; nehematologické DLT: jakákoli nehematologická toxicita G≥3 kromě nevolnosti G3 nebo zvracení G3 nebo 4, průjem G3 nebo 4, dehydratace G3 nebo 4, únava G3 trvající ≤ 7 dní, nedostatečně léčené hypersenzitivní reakce, zvýšené transaminázy <10* horní hranice normálu ≤ 7 dnů, zpoždění opětovné léčby > 2 týdny v důsledku opožděného zotavení z toxicity související se studovanou léčbou na výchozí hodnotu G nebo ≤ G1 (kromě alopecie) a transfuze krevních destiček během Cyklu 1. Známky založené na společných terminologických kritériích National Cancer Institute pro nežádoucí účinky verze 4.0.
Cyklus 1 (21 dní)
Fáze 2: Procento účastníků s objektivní odpovědí (OR)
Časové okno: Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)
NEBO u účastníků byl definován jako účastníci s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) po 3 cyklech léčby kabazitaxelem a udržovanou po dobu alespoň 4 týdnů. CR a PR byly založeny na modifikovaném hodnocení odpovědi v neuroonkologických (RANO) kritériích pro účastníky s nádory CNS. CR byla definována jako vymizení všech cílových lézí. PR byla definována jako ≥50% snížení součtu součinů dvou kolmých průměrů cílových lézí ve srovnání se základním měřením.
Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)
Fáze 2: Doba trvání odezvy (DOR)
Časové okno: Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)
DOR definovaný jako čas (ve dnech) od data první odpovědi do data prvního zdokumentovaného progresivního onemocnění (PD) nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), podle toho, co nastane dříve. Pokud nebyla pozorována progrese nebo úmrtí, byl účastník cenzurován k datu účastníkova posledního hodnocení nádoru bez progrese před datem ukončení studie. PD podle kritérií RANO byla definována jako ≥ 25% zvýšení součinu kolmých průměrů jakékoli cílové léze, přičemž se za referenční považuje nejmenší produkt pozorovaný od začátku léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí nebo zhoršení neurologického stavu. vysvětlit příčinami nesouvisejícími s progresí nádoru (příklad, toxicita antikonvulziva nebo kortikosteroidů, poruchy elektrolytů, sepse, hyperglykémie, předpokládaný otok po léčbě atd.) plus jakékoli zvětšení plochy průřezu nádoru (nebo objemu nádoru).
Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1 a 2: Počet účastníků s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě (TEAE)
Časové okno: Výchozí stav až do DP nebo úmrtí z jakékoli příčiny (maximální doba trvání: 112,1 týdnů pro fázi 1 a 12,1 týdnů pro fázi 2)
AE byla definována jako jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék a nemusel mít nutně kauzální vztah s léčbou. Nežádoucí příhody vyvolané léčbou (TEAE) byly definovány jako AE, které se vyvinuly nebo zhoršily stupněm nebo se staly závažnými během období léčby, které bylo definováno jako období od doby první dávky kabazitaxelu do 30 dnů po posledním podání kabazitaxelu.
Výchozí stav až do DP nebo úmrtí z jakékoli příčiny (maximální doba trvání: 112,1 týdnů pro fázi 1 a 12,1 týdnů pro fázi 2)
Fáze 1: Počet účastníků s objektivní odpovědí
Časové okno: Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 112,1 týdnů)
NEBO u účastníků bylo definováno jako účastníci s CR nebo PR po 3 cyklech léčby kabazitaxelem a udržované po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo hodnoceno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 a kritérii RANO pro nádory CNS. U solidních nádorů podle RECIST 1.1 je CR definována jako vymizení všech cílových a necílových lézí (jakékoli patologické lymfatické uzliny musí mít redukci v krátké ose na <10 mm); PR definováno jako alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se za referenční průměry považují základní součtové průměry. Pro nádory CNS, podle kritérií RANO, je CR definována jako vymizení všech cílových a necílových lézí; PR definovaná jako ≥50% snížení součtu součinů dvou kolmých průměrů cílových lézí ve srovnání se základním měřením.
Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 112,1 týdnů)
Fáze 1 a 2: Farmakokinetický (PK) parametr kabazitaxelu: plocha pod plazmatickou koncentrací (AUC) versus křivka času
Časové okno: Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Vzorky krve pro PK parametry byly odebrány 5 minut před koncem infuze (EOI), 10 minut, 30 minut, 3 hodiny, 7 hodin a 71 hodin po EOI v den 1 cyklu 1.
Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Fáze 1 a 2: PK parametr kabazitaxelu: Celková plazmatická clearance (CL)
Časové okno: Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Vzorky krve pro PK parametry byly odebírány 5 minut před EOI, 10 minut, 30 minut, 3 hodiny, 7 hodin a 71 hodin po EOI v den 1 cyklu 1.
Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Fáze 1 a 2: PK parametr kabazitaxelu: Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss)
Časové okno: Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Vzorky krve pro PK parametry byly odebírány 5 minut před EOI, 10 minut, 30 minut, 3 hodiny, 7 hodin a 71 hodin po EOI v den 1 cyklu 1.
Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Fáze 1 a 2: PK parametr kabazitaxelu: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax)
Časové okno: Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Vzorky krve pro PK parametry byly odebírány 5 minut před EOI, 10 minut, 30 minut, 3 hodiny, 7 hodin a 71 hodin po EOI v den 1 cyklu 1.
Den 1 cyklu 1: 5 minut před EOI až 71 hodin po EOI
Fáze 2: Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)
PFS byla definována jako doba (v měsících) od data podání první dávky do data první zdokumentované PD nebo úmrtí (z jakékoli příčiny), podle toho, co nastane dříve. Pokud nebyla pozorována progrese nebo smrt, byl účastník cenzurován k datu účastníkova posledního hodnocení nádoru bez progrese před datem ukončení studie. PD podle kritérií RANO byla definována jako ≥25% zvýšení součinu kolmých průměrů jakékoli cílové léze, přičemž se za referenční považuje nejmenší produkt pozorovaný od začátku léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí, nebo zhoršení neurologického stavu. vysvětlit příčinami nesouvisejícími s progresí nádoru (příklad antikonvulzivní nebo kortikosteroidní toxicita, poruchy elektrolytů, sepse, hyperglykémie, předpokládaný otok po léčbě atd.) plus jakékoli zvětšení plochy průřezu nádoru (nebo objemu nádoru). Analýza byla provedena Kaplan-Meierovou metodou.
Výchozí stav, každých 9 týdnů až do DP nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální délka: 12,1 týdne)
Fáze 2: Celkové přežití (OS)
Časové okno: Výchozí stav až do smrti nebo ukončení studie (maximální délka: 12,1 týdne)
OS byl definován jako doba (v měsících) od data podání první dávky do data úmrtí (z jakékoli příčiny). Pokud nebyla pozorována smrt, byl účastník cenzurován nejdříve k poslednímu datu, kdy bylo známo, že je účastník naživu, ak datu ukončení studie. Analýza byla provedena Kaplan-Meierovou metodou.
Výchozí stav až do smrti nebo ukončení studie (maximální délka: 12,1 týdne)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sanofi

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2013

Primární dokončení (Aktuální)

1. července 2015

Dokončení studie (Aktuální)

1. února 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. prosince 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. prosince 2012

První zveřejněno (Odhad)

17. prosince 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

12. srpna 2016

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

28. června 2016

Naposledy ověřeno

1. června 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • TED12689
  • U1111-1128-5704 (Jiný identifikátor: UTN)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Cabazitaxel (XRP6258)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Cyprus

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit