苯达莫司汀和利妥昔单抗诱导治疗和维持利妥昔单抗和来那度胺治疗先前未治疗的 CLL/SLL

这是一项 II 期单臂、开放标签、多中心研究，评估在既往未接受过任何细胞毒药物治疗的 CLL 或 SLL 受试者中，联合使用苯达莫司汀和利妥昔单抗进行诱导化学免疫治疗，然后使用利妥昔单抗和来那度胺维持治疗的疗效和安全性对其疾病进行化学疗法（即允许先前使用单药利妥昔单抗）。 该研究将在威斯康星大学 Carbone 癌症中心 (UWCCC) 进行。

受试者参与将包括筛选期、治疗期和随访期。 治疗期将从研究药物治疗的第一剂（诱导化学免疫治疗的第 1 天、第 1 周期）延长至以下任一情况： 完成诱导和维持治疗的整个疗程；进行性疾病 (PD)；不可接受的不良事件 (AE)；开始替代抗肿瘤治疗；受试者或研究者决定停止治疗；或死亡。 诱导化学免疫治疗方案包括 6 个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗，然后在达到诱导治疗客观反应（即完全或部分反应；稳定的疾病和肿瘤缩小的客观证据）的受试者中开始使用利妥昔单抗和来那度胺的维持治疗。 如果毒性限制了进一步的 BR 诱导治疗，或者如果治疗医师确定进一步的 BR 诱导治疗与额外毒性的过度风险相关，则在 4 个周期的苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (BR) 后具有客观反应的受试者有资格继续维持治疗.

为了最大限度地减少诱导化疗的毒性，我们选择了 90 mg/m2/天的苯达莫司汀剂量，每 28 天在第 1 天和第 2 天服用，总共 6 个周期。 利妥昔单抗将在每个诱导化学免疫治疗周期的第 1 天以 500 mg/m2 IV 的剂量给药（仅 375 mg/m2 周期 1）；然而，细胞因子释放综合征高危患者可在诱导治疗的第 2 天接受利妥昔单抗治疗。 在细胞因子释放综合征和/或肿瘤溶解综合征高风险受试者的特定情况下，利妥昔单抗可最迟在第 1 周期的第 5 天给药（这种利妥昔单抗的替代剂量仅适用于诱导治疗的第 1 周期）。 来那度胺和利妥昔单抗维持治疗将在第 6 个化疗周期后 6-12 周开始，共持续 24 个周期。 维持治疗将持续最多 24 个周期或直到不可接受的毒性或疾病进展。

一旦血液学充分恢复（ANC ≥1000/µL 和血小板≥50,000/µL）并且满足第 7.5 节中概述的其他标准，将开始维持治疗。 利妥昔单抗将在每个奇数 28 天周期（周期 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23）的第 1 天以 375 mg/m2 IV 的剂量给药在维持阶段最多 12 剂。 受试者将在第 1-24 个周期（28 天周期）的第 1-21 天每天口服并发来那度胺 5 mg。 如果受试者没有经历来那度胺的不良反应，则允许在第 2 周期开始时或任何后续周期开始时，在每个 28 天周期的第 1-21 天每天口服剂量增加至 10 mg（见第 9.2 节）。 3 和 9.2.5 用于在第 1-21 天将来那度胺的剂量增加至 10 mg/天所需的标准）。 仅允许在新周期开始时将来那度胺剂量增加至第 1-21 天的最大剂量 10 mg/天。 肾功能下降（即肌酐清除率≥40 但 <60 mL/min）进入维持期的受试者将每隔一天以 5 mg 的剂量开始来那度胺。 没有基于肾功能降低的利妥昔单抗剂量调整。 在没有过度毒性或进展证据的受试者中，来那度胺治疗将持续最多 24 个周期（第 1-24 周期），利妥昔单抗治疗将持续最多 12 个剂量（第 1、3、3、3 周期期间的每个奇数周期给药） 5、7、9、11、13、15、17、19、21、23）。 如果受试者因来那度胺而出现过度毒性，则在停用来那度胺后允许继续使用利妥昔单抗进行单独维持治疗。 完成 24 个维持治疗周期后，将观察受试者是否有 PD 的证据，每 3 个月进行一次临床评估，持续至少 2 年。