Terapia di induzione e mantenimento con Bendamustina e Rituximab Rituximab e Lenalidomide nella LLC/SLL precedentemente non trattata

Si tratta di uno studio multicentrico di fase II a braccio singolo, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza della combinazione di chemioimmunoterapia di induzione con bendamustina e rituximab seguita da terapia di mantenimento con rituximab e lenalidomide in soggetti con LLC o SLL che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia citotossica chemioterapia per la loro malattia (ovvero, è consentito il precedente rituximab come agente singolo). Lo studio sarà condotto presso l'Università del Wisconsin Carbone Cancer Center (UWCCC).

La partecipazione del soggetto includerà un periodo di screening, un periodo di trattamento e un periodo di follow-up. Il periodo di trattamento si estenderà dalla prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio (giorno 1, ciclo 1 della chemioimmunoterapia di induzione) fino a una qualsiasi delle seguenti condizioni: completamento dell'intero ciclo di terapia di induzione e mantenimento; malattia progressiva (PD); un evento avverso inaccettabile (AE); l'avvio di una terapia antineoplastica alternativa; o una decisione del soggetto o dello sperimentatore di interrompere il trattamento; o morte. Il regime di chemioimmunoterapia di induzione consiste in bendamustina e rituximab per 6 cicli, seguiti dall'inizio della terapia di mantenimento con rituximab e lenalidomide tra i soggetti che hanno ottenuto una risposta obiettiva alla terapia di induzione (ovvero risposta completa o parziale; malattia stabile con evidenza obiettiva di riduzione del tumore). I soggetti con risposta obiettiva dopo 4 cicli di bendamustina + rituximab (BR) possono procedere alla terapia di mantenimento se le tossicità limitano l'ulteriore terapia di induzione della BR o se il medico curante determina che un'ulteriore terapia di induzione della BR sarebbe associata a un rischio eccessivo di ulteriori tossicità .

Per ridurre al minimo la tossicità con la chemioterapia di induzione, abbiamo scelto una dose di bendamustina di 90 mg/m2/die nei giorni 1 e 2 ogni 28 giorni per un totale di 6 cicli. Rituximab verrà somministrato a una dose di 500 mg/m2 EV il giorno 1 di ogni ciclo di chemioimmunoterapia di induzione (375 mg/m2 solo ciclo 1); tuttavia, i pazienti ad alto rischio di sindrome da rilascio di citochine possono ricevere rituximab il giorno 2 della terapia di induzione. In circostanze selezionate in soggetti ad alto rischio di sindrome da rilascio di citochine e/o sindrome da lisi tumorale, rituximab può essere somministrato fino al giorno 5 del ciclo 1 (questo dosaggio alternativo di rituximab si applica solo al ciclo 1 della terapia di induzione). Il mantenimento con lenalidomide e rituximab verrà iniziato 6-12 settimane dopo il 6° ciclo di chemioterapia e proseguito per un totale di 24 cicli. La terapia di mantenimento continuerà per un massimo di 24 cicli o fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia.

La terapia di mantenimento inizierà una volta che vi sia stato un adeguato recupero ematologico (ANC ≥1000/μL e piastrine ≥50.000/μL) e che siano stati soddisfatti altri criteri descritti nella Sezione 7.5. Rituximab sarà somministrato a una dose di 375 mg/m2 EV il giorno 1 di ogni ciclo dispari di 28 giorni (cicli 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23) per un massimo di 12 dosi durante la fase di mantenimento. I soggetti riceveranno in concomitanza lenalidomide 5 mg per via orale al giorno nei giorni 1-21 dei cicli 1-24 (cicli di 28 giorni). Se i soggetti non manifestano effetti avversi da lenalidomide, sarà consentito un aumento della dose fino a 10 mg per via orale al giorno nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di 28 giorni all'inizio del ciclo 2 o all'inizio di qualsiasi ciclo successivo (vedere paragrafo 9.2. 3 e 9.2.5 per i criteri richiesti per aumentare la dose di lenalidomide a 10 mg/die nei giorni 1-21). L'aumento della dose di lenalidomide è consentito solo all'inizio di un nuovo ciclo fino a una dose massima di 10 mg/die nei giorni 1-21. I soggetti che entrano nel programma di mantenimento con funzionalità renale ridotta (cioè clearance della creatinina ≥40 ma <60 mL/min) inizieranno il trattamento con lenalidomide alla dose di 5 mg a giorni alterni. Non vi è alcuna modifica della dose di rituximab basata sulla ridotta funzionalità renale. Tra i soggetti senza eccessiva tossicità o evidenza di progressione, il trattamento con lenalidomide continuerà fino a 24 cicli (ciclo 1-24) e il trattamento con rituximab continuerà fino a 12 dosi (somministrate ogni ciclo dispari durante i cicli 1,3, 5,7,9,11,13,15,17,19,21,23). Se i soggetti presentano eccessiva tossicità da lenalidomide, dopo l'interruzione di lenalidomide è consentita la terapia di mantenimento in corso con il solo rituximab. Dopo aver completato 24 cicli di terapia di mantenimento, i soggetti saranno quindi osservati per evidenza di PD con valutazioni cliniche ogni 3 mesi per almeno 2 anni.