Traitement d'induction et traitement d'entretien par la bendamustine et le rituximab Rituximab et lénalidomide dans la LLC/SLL non précédemment traitée

Il s'agit d'une étude de phase II multicentrique, ouverte et à un seul bras évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'association d'une chimio-immunothérapie d'induction avec la bendamustine et le rituximab suivie d'un traitement d'entretien avec le rituximab et le lénalidomide chez des sujets atteints de LLC ou de SLL n'ayant reçu aucun traitement cytotoxique chimiothérapie pour leur maladie (c'est-à-dire que le rituximab en monothérapie préalable est autorisé). L'étude sera menée à l'Université du Wisconsin Carbone Cancer Center (UWCCC).

La participation du sujet comprendra une période de dépistage, une période de traitement et une période de suivi. La période de traitement s'étendra de la première dose du traitement médicamenteux à l'étude (jour 1, cycle 1 de la chimio-immunothérapie d'induction) jusqu'à l'un des éléments suivants : achèvement de l'ensemble du traitement d'induction et d'entretien ; maladie progressive (PD); un événement indésirable (EI) inacceptable ; l'initiation d'un traitement antinéoplasique alternatif ; ou une décision du sujet ou de l'investigateur d'arrêter le traitement ; ou la mort. Le schéma de chimio-immunothérapie d'induction consiste en la bendamustine et le rituximab pendant 6 cycles, suivis de l'initiation d'un traitement d'entretien avec le rituximab et le lénalidomide chez les sujets obtenant une réponse objective au traitement d'induction (c'est-à-dire une réponse complète ou partielle ; maladie stable avec preuve objective de réduction tumorale). Les sujets présentant une réponse objective après 4 cycles de bendamustine + rituximab (BR) sont éligibles pour passer à un traitement d'entretien si les toxicités limitent la poursuite du traitement d'induction BR, ou si le médecin traitant détermine qu'un traitement d'induction BR supplémentaire serait associé à un risque excessif de toxicités supplémentaires .

Pour minimiser la toxicité avec la chimiothérapie d'induction, nous avons choisi une dose de bendamustine à 90 mg/m2/jour les jours 1 et 2 tous les 28 jours pour un total de 6 cycles. Le rituximab sera administré à une dose de 500 mg/m2 IV le jour 1 de chaque cycle de chimio-immunothérapie d'induction (375 mg/m2 cycle 1 uniquement) ; cependant, les patients à haut risque de syndrome de relargage de cytokines peuvent recevoir du rituximab au jour 2 du traitement d'induction. Dans certaines circonstances chez les sujets à haut risque de syndrome de relargage de cytokines et/ou de syndrome de lyse tumorale, le rituximab peut être administré jusqu'au jour 5 du cycle 1 (cette posologie alternative de rituximab s'applique uniquement au cycle 1 du traitement d'induction). L'entretien du lénalidomide et du rituximab sera initié 6 à 12 semaines après le 6ème cycle de chimiothérapie, et poursuivi pendant un total de 24 cycles. Le traitement d'entretien se poursuivra pendant un maximum de 24 cycles ou jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

Le traitement d'entretien commencera une fois qu'il y aura eu une récupération hématologique adéquate (ANC ≥ 1 000/µL et plaquettes ≥ 50 000/µL) et que les autres critères décrits à la section 7.5 auront été remplis. Le rituximab sera administré à une dose de 375 mg/m2 IV le jour 1 de chaque cycle impair de 28 jours (cycles 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23) pour un maximum de 12 doses pendant la phase d'entretien. Les sujets recevront simultanément 5 mg de lénalidomide par voie orale tous les jours les jours 1 à 21 des cycles 1 à 24 (cycles de 28 jours). Si les sujets ne présentent pas d'effets indésirables du lénalidomide, une augmentation de la dose jusqu'à 10 mg par voie orale par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours sera autorisée au début du cycle 2 ou au début de tout cycle ultérieur (voir rubrique 9.2. 3 et 9.2.5 pour les critères requis pour augmenter la dose de lénalidomide à 10 mg/jour les jours 1 à 21). L'augmentation de la dose de lénalidomide n'est autorisée qu'au début d'un nouveau cycle jusqu'à une dose maximale de 10 mg/jour les jours 1 à 21. Les sujets entrant en maintenance avec une fonction rénale réduite (c'est-à-dire, une clairance de la créatinine ≥ 40 mais < 60 ml/min) commenceront le lénalidomide à une dose de 5 mg tous les deux jours. Il n'y a pas de modification de dose de rituximab basée sur une fonction rénale réduite. Chez les sujets sans toxicité excessive ni signe de progression, le traitement par lénalidomide se poursuivra jusqu'à 24 cycles (cycles 1 à 24) et le traitement par rituximab se poursuivra jusqu'à 12 doses (administrées à chaque cycle impair pendant les cycles 1, 3, 5,7,9,11,13,15,17,19,21,23). Si les sujets présentent une toxicité excessive du lénalidomide, un traitement d'entretien continu avec le rituximab seul est autorisé après l'arrêt du lénalidomide. Après avoir terminé 24 cycles de traitement d'entretien, les sujets seront ensuite observés à la recherche de signes de MP avec des évaluations cliniques tous les 3 mois pendant au moins 2 ans.