曲贝替定在 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者和 BRCAness 表型卵巢癌中的研究 (MITO15)

遗传性卵巢癌的主要贡献来自乳腺癌 (BRCA) 基因突变，占遗传性卵巢癌的 90%。 与上皮型 OC 相关的两个易感基因是 BRCA1 和 BRCA2。

BRCA 蛋白在 DNA 修复机制中发挥重要作用，并且还参与细胞周期检查点的控制、蛋白质泛素化和染色质重塑。

BRCA 基因突变已在受乳腺癌和/或 OC 影响的家族中得到广泛描述；在多达 75% 的遗传性 OC 家族中发现了突变的 BRCA1 - 最近的数据表明 BRCA1 和 BRCA2 的功能障碍，即所谓的 BRCAness，可能比最初假设的更为普遍。 遗传和表观遗传机制都可以在至少三分之一的上皮性卵巢癌中产生 BRCAness 表型。 BRCAness 卵巢癌的定义是：高级别浆液性癌、对铂类药物的初始敏感性高并通过多次复发保持铂类敏感性、病史更长、生存期更长、复发之间的 TFI 更长。

Yondelis® (trabectedin) 被提议用于阻断诱导基因子集的转录激活，而不影响它们的组成型表达。 曲贝替定与 DNA 的小沟结合，使螺旋向大沟弯曲。 这种与 DNA 的结合会触发一系列事件，影响多种转录因子、DNA 结合蛋白和 DNA 修复途径，从而导致细胞周期紊乱。

trabectedin 在体外对肿瘤细胞作用的细胞周期研究表明，它会降低细胞通过 S 期向 G2 期发展的速度，并导致生物学相关浓度 (20-80 nM) 下 G2/M 期的长期阻断。 这些细胞周期阻滞不依赖于 p53，会导致强烈的细胞凋亡反应。 G1 期细胞对曲贝替定的细胞毒性作用更敏感。 这些效应似乎与独特的 3 亚基结构有关，其中两个亚基或环参与结合富含鸟嘌呤-胞嘧啶的序列中的 DNA 小沟和鸟嘌呤的烷基化 N2，形成加合物，扭曲 DNA 螺旋结构并且它们被 TC-NER 机制识别。

DNA 修复能力是曲贝替定细胞毒性的主要决定因素：缺乏 TC-NER 活性必需基因（如 XPA、XPB、XPD、XPF、XPG、ERCC1、CSA 和 CSB）的人类细胞系对曲贝替定具有抗性，这种抗性是通过细胞与相应基因的互补而恢复。 Trabectedin 诱导双链断裂，BRCA1-/- 人细胞系 HCC1937 和 BRCA2Δ22/Δ22 小鼠细胞对 trabectedin 更敏感，这种超敏反应可通过 BRCA1 或 BRCA2 基因的互补来恢复。

基于这些观察，假设由曲贝替定诱导的 DNA 损伤中捕获的 NER 机制被产生双链断裂的细胞解决，这些断裂由 HRR 机制修复，并且 TC-NER 和 HRR 机制的协同作用对于最大曲贝替定细胞毒性。