Studie met trabectedine bij BRCA1- en BRCA2-mutatiedrager en BRCAness-fenotype eierstokkanker (MITO15)

De belangrijkste bijdrage aan erfelijke eierstokkanker komt van mutaties in borstkankergenen (BRCA), die verantwoordelijk zijn voor 90% van de gevallen van erfelijke eierstokkanker. De twee gevoeligheidsgenen geassocieerd met OC van het epitheeltype zijn BRCA1 en BRCA2.

De BRCA-eiwitten spelen een belangrijke rol in de DNA-reparatiemechanismen en zijn ook betrokken bij de controle van de controlepunten van de celcyclus, bij eiwit-ubiquitinisatie en chromatine-remodellering.

Mutaties in de BRCA-genen zijn uitgebreid beschreven in families met borst- en/of OC; gemuteerde BRCA1 is gevonden in tot 75% van de families met erfelijke OC - Recente gegevens suggereren dat disfunctie van BRCA1 en BRCA2, de zogenaamde BRCAness, misschien vaker voorkomt dan aanvankelijk werd aangenomen. Zowel genetische als epigenetische mechanismen kunnen het BRCAness-fenotype creëren in ten minste een derde van alle epitheliale eierstokkankers. De definitie van BRCAness eierstokkanker is: hoogwaardige sereuze kankers, hoge initiële gevoeligheid voor platinageneesmiddelen en behoud van platinagevoeligheid door meerdere terugvallen, langere ziektegeschiedenis, langere overleving, langere TFI's tussen terugvallen.

Yondelis® (trabectedine) wordt voorgesteld om de transcriptionele activering van een subset van induceerbare genen te blokkeren zonder hun constitutieve expressie te beïnvloeden. Trabectedine bindt zich aan de kleine groef van DNA en buigt de helix naar de grote groef. Deze binding aan DNA veroorzaakt een cascade van gebeurtenissen die verschillende transcriptiefactoren, DNA-bindende eiwitten en DNA-herstelroutes beïnvloeden, wat resulteert in verstoring van de celcyclus.

Celcyclusstudies van de werking van trabectedine op tumorcellen in vitro onthullen dat het de snelheid van progressie van de cellen door de S-fase naar G2 verlaagt en een langdurige blokkade in G2/M veroorzaakt bij biologisch relevante concentraties (20-80 nM). Deze celcyclusblokken zijn p53-onafhankelijk en leiden tot een sterke apoptopische respons. Cellen in G1 zijn gevoeliger voor de cytotoxische effecten van trabectedine. Deze effecten lijken verband te houden met de unieke structuur met 3 subeenheden, waarbij twee van de subeenheden of ringen betrokken zijn bij binding aan de kleine groef van DNA in guanine-cytosine-rijke sequenties en alkylering N2 van guaninevormende adducten die de DNA-helixstructuur vervormden. en ze worden herkend door het TC-NER-mechanisme.

DNA-herstelvaardigheid is een belangrijke bepalende factor voor de cytotoxiciteit van trabectedine: menselijke cellijnen die deficiënt zijn voor genen die essentieel zijn voor TC-NER-activiteit zoals XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA en CSB zijn resistent tegen trabectedine, en deze resistentie is teruggedraaid door complementatie van de cellen met het overeenkomstige gen. Trabectedine induceert dubbelstrengs breuken en dat de BRCA1-/- humane cellijn HCC1937 en BRCA2Δ22/A22 muizencellen gevoeliger zijn voor trabectedine en deze overgevoeligheid wordt teruggedraaid door complementatie door het BRCA1- of BRCA2-gen.

Op basis van deze waarnemingen werd verondersteld dat de NER-machinerie die vastzat in de DNA-laesie veroorzaakt door trabectedine, werd opgelost door de cellen die dubbelstrengs breuken produceerden die werden gerepareerd door de HRR-machinerie, en synergetische werking van TC-NER en HRR-machinerie zou nodig zijn voor maximale trabectedine cytotoxiciteit.