Studio con trabectedina nel portatore di mutazione BRCA1 e BRCA2 e nel carcinoma ovarico del fenotipo BRCAness (MITO15)

Il principale contributo al carcinoma ovarico ereditario viene dalle mutazioni dei geni del carcinoma mammario (BRCA), responsabili del 90% dei tumori ovarici ereditari. I due geni di suscettibilità associati all'OC di tipo epiteliale sono BRCA1 e BRCA2.

Le proteine ​​BRCA svolgono un ruolo importante nei meccanismi di riparazione del DNA e sono anche coinvolte nel controllo dei checkpoint del ciclo cellulare, nell'ubiquitinizzazione delle proteine ​​e nel rimodellamento della cromatina.

Le mutazioni nei geni BRCA sono state ampiamente descritte in famiglie affette da mammella e/o OC; BRCA1 mutato è stato trovato fino al 75% delle famiglie con OC ereditario - Dati recenti suggeriscono che la disfunzione di BRCA1 e BRCA2, la cosiddetta BRCAness, potrebbe essere più diffusa di quanto originariamente ipotizzato. Entrambi i meccanismi genetici ed epigenetici possono creare il fenotipo BRCAness in almeno un terzo di tutti i tumori ovarici epiteliali. La definizione di carcinoma ovarico BRCAness è: tumori sierosi di alto grado, elevata sensibilità iniziale ai farmaci al platino e ritenzione della sensibilità al platino attraverso recidive multiple, storia più lunga della malattia, sopravvivenza più lunga, TFI più lunghi tra le recidive.

Yondelis® (trabectedina) si propone di bloccare l'attivazione trascrizionale di un sottoinsieme di geni inducibili senza alterare la loro espressione costitutiva. La trabectedina si lega al solco minore del DNA, piegando l'elica al solco maggiore. Questo legame al DNA innesca una cascata di eventi che interessano diversi fattori di trascrizione, proteine ​​leganti il ​​DNA e percorsi di riparazione del DNA, con conseguente perturbazione del ciclo cellulare.

Gli studi sul ciclo cellulare dell'azione della trabectedina sulle cellule tumorali in vitro rivelano che essa diminuisce il tasso di progressione delle cellule attraverso la fase S verso G2 e provoca un blocco prolungato in G2/M a concentrazioni biologicamente rilevanti (20-80 nM). Questi blocchi del ciclo cellulare sono indipendenti dalla p53 e portano a una forte risposta apoptopica. Le cellule in G1 sono più sensibili agli effetti citotossici della trabectedina. Questi effetti sembrano essere correlati all'esclusiva struttura a 3 subunità, in cui due delle subunità o anelli sono coinvolti nel legame al solco minore del DNA nelle sequenze ricche di guanina-citosina e nell'alchilazione N2 della guanina formando addotti che hanno distorto la struttura dell'elica del DNA e sono riconosciuti dal meccanismo TC-NER.

La capacità di riparazione del DNA è un fattore determinante per la citotossicità della trabectedina: le linee cellulari umane carenti di geni essenziali per l'attività TC-NER come XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA e CSB sono resistenti alla trabectedina e questa resistenza è ripristinato dalla complementazione delle cellule con il gene corrispondente. La trabectedina induce rotture a doppio filamento e che la linea cellulare umana BRCA1-/- HCC1937 e le cellule di topi BRCA2Δ22/Δ22 sono più sensibili alla trabectedina e questa ipersensibilità viene annullata dalla complementazione da parte del gene BRCA1 o BRCA2.

Sulla base di queste osservazioni è stato ipotizzato che il macchinario NER intrappolato nella lesione del DNA indotta dalla trabectedina sia stato risolto dalle cellule che producono rotture a doppio filamento che sono state riparate dal macchinario HRR, e l'azione sinergica del macchinario TC-NER e HRR sarebbe necessaria per massima citotossicità della trabectedina.