Trabektedin vizsgálata BRCA1 és BRCA2 mutációhordozó és BRCAness fenotípusú petefészekrák esetén (MITO15)

Az örökletes petefészekrák kialakulásában a fő szerepet a mellrák (BRCA) génmutációi adják, amelyek az örökletes petefészekrák 90%-áért felelősek. Az epitheliális típusú OC-hez kapcsolódó két fogékonysági gén a BRCA1 és a BRCA2.

A BRCA fehérjék fontos szerepet játszanak a DNS-javító mechanizmusokban, és részt vesznek a sejtciklus-ellenőrző pontok szabályozásában, a fehérje ubiquitinizációjában és a kromatin remodellingben.

A BRCA gének mutációit széles körben leírták az emlő és/vagy OC által érintett családokban; mutált BRCA1-et az örökletes OC-ban szenvedő családok 75%-ában találtak – A legújabb adatok arra utalnak, hogy a BRCA1 és a BRCA2 diszfunkciója, az úgynevezett BRCAness, előfordulhat, hogy az eredetileg feltételezettnél gyakoribb. Mind a genetikai, mind az epigenetikai mechanizmusok létrehozhatják a BRCAness fenotípust az összes epiteliális petefészekrák legalább egyharmadában. A BRCAness petefészekrák meghatározása a következő: magas fokú savós rákok, magas kezdeti érzékenység a platina gyógyszerekkel szemben és a platinaérzékenység megtartása többszörös relapszusok révén, hosszabb betegségtörténet, hosszabb túlélés, hosszabb TFI-k a relapszusok között.

A Yondelis® (trabectedin) a javaslatok szerint blokkolja az indukálható gének egy részhalmazának transzkripciós aktiválását anélkül, hogy befolyásolná azok konstitutív expresszióját. A trabektedin a DNS kisebb barázdájához kötődik, és a hélixet a fő horonyba hajlítja. Ez a DNS-hez való kötődés események sorozatát indítja el, amelyek számos transzkripciós faktort, DNS-kötő fehérjét és DNS-javító útvonalat érintenek, ami a sejtciklus megzavarásához vezet.

A trabektedin tumorsejtekre kifejtett hatását vizsgáló sejtciklus-vizsgálatok azt mutatják, hogy a trabektedin csökkenti a sejtek S-fázison keresztül a G2 felé haladását, és elhúzódó blokádot okoz a G2/M-ben biológiailag releváns koncentrációknál (20-80 nM). Ezek a sejtciklus blokkok p53-függetlenek, és erős apoptotikus válaszhoz vezetnek. A G1 sejtjei érzékenyebbek a trabektedin citotoxikus hatásaira. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások az egyedülálló 3 alegységből álló szerkezettel kapcsolatosak, ahol az alegységek vagy gyűrűk közül kettő részt vesz a DNS kisebb barázdájához való kötődésben a guanin-citozinban gazdag szekvenciákban, valamint a guanint képező adduktok N2 alkilezésében, amelyek torzítják a DNS hélix szerkezetét. és a TC-NER mechanizmus ismeri fel.

A DNS-javítási jártasság a trabektedin citotoxicitásának fő meghatározója: a TC-NER-aktivitáshoz nélkülözhetetlen génekben hiányos humán sejtvonalak, mint az XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA és CSB, ellenállnak a trabektedinnek, és ez a rezisztencia visszafordítható a sejtek megfelelő génnel történő komplementációjával. A trabektedin kettős száltörést vált ki, és a BRCA1-/- humán sejtvonal, a HCC1937 és BRCA2A22/A22 egérsejtek érzékenyebbek a trabektedinre, és ezt a túlérzékenységet a BRCA1 vagy BRCA2 gén komplementációja visszafordítja.

Ezen megfigyelések alapján feltételezték, hogy a trabektedin által kiváltott DNS-sérülésben csapdába esett NER gépezet a kettős száltörést termelő sejtek által oldódott fel, amelyeket a HRR gépezet javított ki, és a TC-NER és HRR gépezet szinergikus hatása szükséges lenne maximális trabektedin citotoxicitás.