Studie med Trabectedin i BRCA1 og BRCA2 mutasjonsbærer og BRCAness fenotype eggstokkreft (MITO15)

Hovedbidraget til arvelig eggstokkreft kommer fra genmutasjoner i brystkreft (BRCA), som er ansvarlige for 90 % av arvelig eggstokkreft. De to følsomhetsgenene assosiert med epiteltype OC er BRCA1 og BRCA2.

BRCA-proteinene spiller en viktig rolle i DNA-reparasjonsmekanismene og er også involvert i kontrollen av cellesykluskontrollpunktene, i proteinubiquitinisering og kromatinremodellering.

Mutasjoner i BRCA-genene er omfattende beskrevet i familier påvirket av bryst og/eller OC; mutert BRCA1 er funnet i opptil 75 % av familiene med arvelig OC - Nyere data tyder på at funksjonssvikt av BRCA1 og BRCA2, såkalt BRCAness, kanskje er mer utbredt enn opprinnelig antatt. Både genetiske og epigenetiske mekanismer kan skape BRCAness-fenotypen i minst en tredjedel av alle epiteliale eggstokkreft. Definisjonen av BRCAness eggstokkreft er: høygradige serøse kreftformer, høy initial følsomhet for platinamedisiner og retensjon av platinasensitivitet gjennom flere tilbakefall, lengre sykdomshistorie, lengre overlevelse, lengre TFI mellom tilbakefall.

Yondelis® (trabectedin) er foreslått å blokkere transkripsjonell aktivering av en undergruppe av induserbare gener uten å påvirke deres konstitutive uttrykk. Trabectedin binder seg til den mindre rillen i DNA, og bøyer helixen til den store rillen. Denne bindingen til DNA utløser en kaskade av hendelser som påvirker flere transkripsjonsfaktorer, DNA-bindende proteiner og DNA-reparasjonsveier, noe som resulterer i forstyrrelse av cellesyklusen.

Cellesyklusstudier av virkningen av trabectedin på tumorceller in vitro viser at det reduserer progresjonshastigheten til cellene gjennom S-fasen mot G2 og forårsaker en forlenget blokkade i G2/M ved biologisk relevante konsentrasjoner (20-80 nM). Disse cellesyklusblokkene er p53-uavhengige og fører til en sterk apoptopisk respons. Celler i G1 er mer følsomme for de cytotoksiske effektene av trabectedin. Disse effektene ser ut til å være relatert til den unike 3-underenhetsstrukturen, der to av underenhetene eller ringene er involvert i binding til det mindre sporet i DNA i guanin-cytosinrike sekvenser og alkylering av N2 av guanindannende addukter som forvrengte DNA-helixstrukturen og de gjenkjennes av TC-NER-mekanismen.

DNA-reparasjonskompetanse er en viktig determinant for cytotoksisiteten til trabectedin: menneskelige cellelinjer som mangler gener som er essensielle for TC-NER-aktivitet ettersom XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA og CSB er resistente mot trabectedin, og denne resistensen er revertert ved komplementering av cellene med det tilsvarende genet. Trabectedin induserer dobbeltstrengsbrudd og at den humane BRCA1-/- cellelinjen HCC1937 og BRCA2Δ22/Δ22 museceller er mer følsomme for trabectedin, og denne overfølsomheten blir reversert ved komplementering av BRCA1- eller BRCA2-genet.

Basert på disse observasjonene ble det antatt at NER-maskineriet fanget i DNA-lesjonen indusert av trabectedin ble løst ved at cellene produserte dobbelttrådbrudd som ble reparert av HRR-maskineriet, og synergistisk virkning av TC-NER og HRR-maskineri ville være nødvendig for maksimal trabectedin cytotoksisitet.