BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 운반체 및 BRCAness 표현형 난소암에서 Trabectedin에 대한 연구 (MITO15)
BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 보인자 및 BRCAness 표현형 진행성 난소암 환자에서 Trabectedin(Yondelis®)을 사용한 2상 연구
이것은 BRCA 돌연변이 및 BRCAness 표현형을 가진 진행성 또는 재발성 난소암 환자에서 트라벡딘에 대한 다기관 2상 연구입니다.
본 연구의 목적은 BRCA1 또는 BRCA2 변이 보인자 또는 BRCAness 표현형 진행성 난소암 환자에서 트라벡딘에 대한 RECIST 버전 1.1(완전 및 부분 반응[CR + PR])에 의한 객관적 반응률 측면에서 타당성을 확인하는 것이다.
연구 개요
상세 설명
유전성 난소암의 주요 원인은 유전성 난소암의 90%를 차지하는 유방암(BRCA) 유전자 돌연변이에서 비롯됩니다. 상피형 OC와 관련된 두 가지 감수성 유전자는 BRCA1과 BRCA2입니다.
BRCA 단백질은 DNA 복구 메커니즘에서 중요한 역할을 하며 단백질 유비퀴틴화 및 염색질 리모델링에서 세포 주기 체크포인트 제어에도 관여합니다.
BRCA 유전자의 돌연변이는 유방 및/또는 OC의 영향을 받는 가족에서 광범위하게 설명되었습니다. 돌연변이 BRCA1은 유전성 OC가 있는 가족의 최대 75%에서 발견되었습니다. 최근 데이터에 따르면 BRCA1 및 BRCA2의 기능 장애, 소위 BRCAness가 원래 가정했던 것보다 더 널리 퍼질 수 있습니다. 유전적 및 후생적 기전 모두 모든 상피성 난소암의 적어도 1/3에서 BRCAness 표현형을 생성할 수 있습니다. BRCAness 난소암의 정의는 다음과 같습니다: 고급 장액성 암, 백금 약물에 대한 높은 초기 민감성 및 다중 재발을 통한 백금 민감성 유지, 더 긴 질병 병력, 더 긴 생존, 재발 사이의 더 긴 TFI.
Yondelis®(trabectedin)는 구성적 발현에 영향을 미치지 않으면서 유도 유전자 하위 집합의 전사 활성화를 차단하도록 제안되었습니다. Trabectedin은 DNA의 작은 홈에 결합하여 나선을 주요 홈으로 구부립니다. DNA에 대한 이러한 결합은 여러 전사 인자, DNA 결합 단백질 및 DNA 복구 경로에 영향을 미치는 일련의 사건을 유발하여 세포 주기의 교란을 초래합니다.
시험관 내에서 종양 세포에 대한 트라벡테딘의 작용에 대한 세포 주기 연구는 이것이 S기를 통해 G2를 향한 세포의 진행 속도를 감소시키고 생물학적으로 관련된 농도(20-80nM)에서 G2/M에서 연장된 차단을 유발한다는 것을 보여줍니다. 이러한 세포 주기 블록은 p53에 독립적이며 강력한 아폽토픽 반응을 유도합니다. G1의 세포는 트라벡테딘의 세포독성 효과에 더 민감합니다. 이러한 효과는 구아닌-시토신 풍부 서열에서 DNA의 마이너 그루브에 결합하고 DNA 나선 구조를 왜곡하는 구아닌 형성 부가물의 알킬화 N2에 2개의 서브유닛 또는 고리가 관여하는 독특한 3-서브유닛 구조와 관련이 있는 것으로 보입니다. TC-NER 메커니즘에 의해 인식됩니다.
DNA 복구 능력은 트라벡딘의 세포 독성에 대한 주요 결정 요인입니다. XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA 및 CSB와 같은 TC-NER 활성에 필수적인 유전자가 결핍된 인간 세포주는 트라벡딘에 내성이 있으며, 이 내성은 상응하는 유전자로 세포의 보완에 의해 되돌려진다. 트라벡테딘은 이중 가닥 절단을 유도하고 BRCA1-/- 인간 세포주 HCC1937 및 BRCA2Δ22/Δ22 마우스 세포는 트라벡딘에 더 민감하며 이러한 과민성은 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에 의한 보완에 의해 되돌아갑니다.
이러한 관찰에 기초하여 trabectedin에 의해 유도된 DNA 병변에 갇힌 NER 기계는 HRR 기계에 의해 복구되는 이중 가닥 절단을 생성하는 세포에 의해 해결되고 TC-NER 및 HRR 기계의 상승 작용이 다음을 위해 필요하다는 가설을 세웠습니다. 최대 trabectedin 세포 독성.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Rome, 이탈리아, 00100
- 모병
- Catholic University Of Sacred Heart
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연락하다:
- Catholic University of Sacred Heart
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
이전에 최소 2개의 백금 기반 화학요법 라인, BRCA 돌연변이 또는 BRCAness 표현형을 받은 적이 있는 부분 백금 민감성 난소암(백금 없는 간격 6-12개월) 환자.
- BRCAness 표현형의 정의: 높은 등급의 장액성 암, 백금 약물에 대한 높은 초기 민감성 및 여러 번의 재발을 통한 백금 민감성 유지, 긴 질병 병력, 긴 생존, 재발 사이의 긴 TFI(높은 개인적 위험 요인을 가진 환자는 이후에 포함됩니다. 결과를 알기 전에 BRCA 1-2 돌연변이에 대한 분석을 수행).
- BRCA 1 및/또는 BRCA 2 돌연변이 보인자(돌연변이가 있는 환자 포함, 개인적 위험 요인이 높은 환자는 분석 후 결과를 알기 전에 포함됨)
백금 저항성 난소암, BRCA 돌연변이 또는 이전에 최소 2개의 이전 화학요법 라인(백금 재투여 포함)을 받은 BRCAness 표현형을 가진 환자.
백금 내성의 정의: 백금 기반 요법 완료 후 6개월 이내에 종양 진행(백금 민감성 재발에 대한 백금 재투여 후).
- 임상 시험 특정 절차 전에 환자의 서면 동의서.
- 18세 이상.
- 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 가이드라인에 정의된 측정 가능한 질병
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0 또는 1.
혈액학적 변수:
- 헤모글로빈 ≥9g/dL
- 절대 호중구 수(ANC) ≥1,500/μL 및
- 혈소판 수 ≥100,000/μL.
- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 30 mL/min
- 크레아티닌 포스포키나제(CPK) ≤ 2.5 ULN.
간 기능 변수
- 총 빌리루빈 ≤ ULN.
- 총 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5 ULN
- AST(혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제[SGOT]) 및 ALT(혈청 알라닌 트랜스아미나제[SGPT])는 ≤2.5 x ULN이어야 합니다.
- 알부민 ≥ 25g/l.
- 이전 치료의 급성 독성으로부터 적절하게 회복됨. -
제외 기준:
1. Trabectedin에 대한 사전 노출. 2. trabectedin i.v.의 구성 요소에 대해 알려진 과민성. 제제 또는 덱사메타손.
3. 부분적으로 백금 민감성, BRCA 변이 또는 BRCAness 표현형, 난소암 재발(백금 재투여 포함) 환자에게 제공된 2개 미만의 이전 화학 요법 라인.
4. 백금 불응성, BRCA 돌연변이 또는 BRCAness 표현형, 난소암 환자.
5. 임의의 시험용 제제 또는 화학요법을 사용한 마지막 요법으로부터 4주 미만.
6. 3년 이상 관해 상태가 아닌 다른 신생물성 질환의 병력(기저 세포 암종 또는 적절하게 치료된 자궁경부 암종은 제외).
7. 알려진 임상적으로 관련된 CNS 전이. 8. 다음과 같은 기타 심각한 질병:
• 울혈성 심부전 또는 협심증; 등록 전 1년 이내의 심근경색; 조절되지 않는 동맥성 고혈압 또는 부정맥
- 프로토콜 준수를 방해하는 정신 장애
- 활동성 바이러스 간염; 또는 만성 간질환
- 활성 감염
- 기타 불안정한 의학적 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 트라벡테딘
트라벡테딘 1.3 mg/m2 q 21일 환자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 트라벡테딘을 투여받게 됩니다. |
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적인 반응
기간: 24개월
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BRCA 돌연변이 또는 BRCAness 표현형에 대해 선택된 재발성 난소암 집단에서 Yondelis 치료의 타당성(RECIST 버전 1.1에 의한 객관적 반응률 측면에서)을 평가하기 위해. 반응률은 BRCA 돌연변이 또는 BRCAness 표현형에 대해 선택되지 않은 재발성 난소암 환자의 히스토리컬 대조군과 비교될 것입니다. |
24개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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응답
기간: 36개월
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- 응답 기간
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36개월
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무진행 생존
기간: 36개월
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-무진행 생존[진행의 진단은 방사선학적 기준에 의해 평가될 것이다; CA 125 증가 단독(GCIG 진행 기준)은 방사선학적 진행 확인 없이 질병의 진행으로 간주되지 않습니다].
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36개월
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안전 프로필
기간: 36개월
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이 환자 모집단에서 트라벡딘의 안전성 프로필
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36개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Giovanni Scambia, Prof, Catholic University Of Sacred Heart
- 수석 연구원: Domenica Lorusso, National Cancer Institute, Milan
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- MITO15
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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트라벡테딘에 대한 임상 시험
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Italian Sarcoma GroupPharmaMar빼는
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Italian Sarcoma GroupAstraZeneca; PharmaMar완전한
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Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli...모병
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Sarcoma Oncology Research Center, LLC모병
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Italian Sarcoma GroupPharmaMar모병
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M.D. Anderson Cancer Center모병