Étude avec la trabectédine dans le cancer de l'ovaire porteur des mutations BRCA1 et BRCA2 et le phénotype BRCAness (MITO15)

La principale contribution au cancer héréditaire de l'ovaire provient des mutations des gènes du cancer du sein (BRCA), qui sont responsables de 90 % des cancers héréditaires de l'ovaire. Les deux gènes de susceptibilité associés au CO de type épithélial sont BRCA1 et BRCA2.

Les protéines BRCA jouent un rôle important dans les mécanismes de réparation de l'ADN et sont également impliquées dans le contrôle des points de contrôle du cycle cellulaire, dans l'ubiquitinisation des protéines et le remodelage de la chromatine.

Des mutations dans les gènes BRCA ont été largement décrites dans des familles affectées par le sein et/ou le CO ; BRCA1 muté a été trouvé dans jusqu'à 75 % des familles atteintes d'OC héréditaire - Des données récentes suggèrent que le dysfonctionnement de BRCA1 et BRCA2, appelé BRCAness, peut-être plus répandu qu'initialement supposé. Des mécanismes génétiques et épigénétiques peuvent créer le phénotype BRCAness dans au moins un tiers de tous les cancers épithéliaux de l'ovaire. La définition du cancer de l'ovaire BRCAness est la suivante : cancers séreux de haut grade, sensibilité initiale élevée aux médicaments à base de platine et rétention de la sensibilité au platine à travers de multiples rechutes, antécédents de maladie plus longs, survie plus longue, TFI plus longs entre les rechutes.

Yondelis® (trabectédine) est proposé pour bloquer l'activation transcriptionnelle d'un sous-ensemble de gènes inductibles sans affecter leur expression constitutive. La trabectédine se lie au petit sillon de l'ADN, pliant l'hélice au grand sillon. Cette liaison à l'ADN déclenche une cascade d'événements affectant plusieurs facteurs de transcription, protéines de liaison à l'ADN et voies de réparation de l'ADN, entraînant une perturbation du cycle cellulaire.

Des études du cycle cellulaire de l'action de la trabectédine sur les cellules tumorales in vitro révèlent qu'elle diminue le taux de progression des cellules de la phase S vers G2 et provoque un blocage prolongé en G2/M à des concentrations biologiquement pertinentes (20-80 nM). Ces blocs du cycle cellulaire sont indépendants de p53 et conduisent à une forte réponse apoptopique. Les cellules de G1 sont plus sensibles aux effets cytotoxiques de la trabectédine. Ces effets semblent être liés à la structure unique à 3 sous-unités, où deux des sous-unités ou anneaux sont impliqués dans la liaison au sillon mineur de l'ADN dans les séquences riches en guanine-cytosine et l'alkylation N2 des adduits formant de la guanine qui ont déformé la structure de l'hélice d'ADN. et ils sont reconnus par le mécanisme TC-NER.

La compétence de réparation de l'ADN est un déterminant majeur de la cytotoxicité de la trabectédine : les lignées cellulaires humaines déficientes pour les gènes essentiels à l'activité TC-NER comme XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA et CSB sont résistantes à la trabectédine, et cette résistance est inversée par complémentation des cellules avec le gène correspondant. La trabectédine induit des cassures double brin et que les cellules de souris de la lignée cellulaire humaine BRCA1-/- HCC1937 et BRCA2Δ22/Δ22 sont plus sensibles à la trabectédine et cette hypersensibilité est inversée par la complémentation par le gène BRCA1 ou BRCA2.

Sur la base de ces observations, il a été émis l'hypothèse que la machinerie NER piégée dans la lésion de l'ADN induite par la trabectédine était résolue par les cellules produisant des cassures double brin qui étaient réparées par la machinerie HRR, et une action synergique de la machinerie TC-NER et HRR serait nécessaire pour cytotoxicité maximale de la trabectédine.