Undersøgelse med trabectedin i BRCA1 og BRCA2 mutationsbærer og BRCAness fænotype ovariecancer (MITO15)

Hovedbidraget til arvelig ovariecancer kommer fra genmutationer i brystkræft (BRCA), som er ansvarlige for 90 % af arvelig ovariecancer. De to modtagelighedsgener forbundet med epiteltype OC er BRCA1 og BRCA2.

BRCA-proteinerne spiller en vigtig rolle i DNA-reparationsmekanismerne og er også involveret i kontrollen af ​​cellecykluskontrolpunkterne, i proteinubiquitinisering og kromatin-remodellering.

Mutationer i BRCA-generne er blevet omfattende beskrevet i familier, der er ramt af bryst og/eller OC; muteret BRCA1 er blevet fundet i op til 75 % af familierne med arvelig OC - Nylige data tyder på, at dysfunktion af BRCA1 og BRCA2, såkaldt BRCAness, måske er mere udbredt end oprindeligt antaget. Både genetiske og epigenetiske mekanismer kan skabe BRCAness-fænotypen i mindst en tredjedel af alle epiteliale ovariecancer. Definitionen af ​​BRCAness ovariecancer er: højgradig serøs cancer, høj initial følsomhed over for platinlægemidler og fastholdelse af platinfølsomhed gennem flere tilbagefald, længere sygdomshistorie, længere overlevelse, længere TFI'er mellem tilbagefald.

Yondelis® (trabectedin) foreslås at blokere den transkriptionelle aktivering af en undergruppe af inducerbare gener uden at påvirke deres konstitutive ekspression. Trabectedin binder til den mindre rille af DNA, bøjer helixen til den store rille. Denne binding til DNA udløser en kaskade af begivenheder, der påvirker flere transkriptionsfaktorer, DNA-bindingsproteiner og DNA-reparationsveje, hvilket resulterer i forstyrrelse af cellecyklussen.

Cellecyklusundersøgelser af virkningen af ​​trabectedin på tumorceller in vitro afslører, at det nedsætter hastigheden af ​​progression af cellerne gennem S-fasen mod G2 og forårsager en forlænget blokade i G2/M ved biologisk relevante koncentrationer (20-80 nM). Disse cellecyklusblokke er p53-uafhængige og fører til et stærkt apoptopisk respons. Celler i G1 er mere følsomme over for de cytotoksiske virkninger af trabectedin. Disse effekter ser ud til at være relateret til den unikke 3-underenhedsstruktur, hvor to af underenhederne eller ringene er involveret i binding til den mindre rille af DNA i guanin-cytosin-rige sekvenser og alkylering af N2 af guanindannende addukter, der forvrængede DNA-helixstrukturen og de genkendes af TC-NER-mekanismen.

DNA-reparationsfærdighed er en væsentlig determinant for cytotoksiciteten af ​​trabectedin: humane cellelinjer, der mangler gener, der er afgørende for TC-NER-aktivitet, da XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA og CSB er resistente over for trabectedin, og denne resistens er vendt tilbage ved komplementering af cellerne med det tilsvarende gen. Trabectedin inducerer dobbeltstrengsbrud, og at den humane BRCA1-/- cellelinje HCC1937 og BRCA2A22/A22 museceller er mere følsomme over for trabectedin, og denne overfølsomhed vendes tilbage ved komplementering af BRCA1- eller BRCA2-genet.

Baseret på disse observationer blev det antaget, at NER-maskineriet fanget i DNA-læsionen induceret af trabectedin blev løst af cellerne, der producerede dobbeltstrengsbrud, som blev repareret af HRR-maskineriet, og synergistisk virkning af TC-NER og HRR-maskineriet ville være nødvendig for maksimal trabectedin cytotoksicitet.