Studie mit Trabectedin bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern und BRCAness-Phänotyp-Eierstockkrebs (MITO15)

Der Hauptbeitrag zum erblichen Eierstockkrebs kommt von Brustkrebs (BRCA)-Genmutationen, die für 90 % des erblichen Eierstockkrebses verantwortlich sind. Die beiden mit OC vom Epitheltyp assoziierten Anfälligkeitsgene sind BRCA1 und BRCA2.

Die BRCA-Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle in den DNA-Reparaturmechanismen und sind auch an der Kontrolle der Zellzyklus-Checkpoints, an der Protein-Ubiquitinisierung und am Chromatin-Remodelling beteiligt.

Mutationen in den BRCA-Genen wurden ausführlich in Familien beschrieben, die von Brust und/oder OC betroffen sind; Mutiertes BRCA1 wurde in bis zu 75 % der Familien mit hereditärer OC gefunden - Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Dysfunktion von BRCA1 und BRCA2, die sogenannte BRCAness, möglicherweise häufiger ist als ursprünglich angenommen. Sowohl genetische als auch epigenetische Mechanismen können den BRCAness-Phänotyp bei mindestens einem Drittel aller epithelialen Ovarialkarzinome hervorrufen. Die Definition von BRCAness-Eierstockkrebs lautet: hochgradiger seröser Krebs, hohe anfängliche Empfindlichkeit gegenüber Platinmedikamenten und Beibehaltung der Platinempfindlichkeit durch mehrere Schübe, längere Krankheitsgeschichte, längeres Überleben, längere TFIs zwischen Schüben.

Yondelis® (Trabectedin) soll die Transkriptionsaktivierung einer Untergruppe induzierbarer Gene blockieren, ohne deren konstitutive Expression zu beeinträchtigen. Trabectedin bindet an die kleine Furche der DNA und biegt die Helix zur großen Furche. Diese Bindung an DNA löst eine Kaskade von Ereignissen aus, die mehrere Transkriptionsfaktoren, DNA-bindende Proteine ​​und DNA-Reparaturwege betreffen, was zu einer Störung des Zellzyklus führt.

Zellzyklusstudien der Wirkung von Trabectedin auf Tumorzellen in vitro zeigen, dass es die Progressionsrate der Zellen durch die S-Phase in Richtung G2 verringert und eine verlängerte Blockade in G2/M bei biologisch relevanten Konzentrationen (20–80 nM) verursacht. Diese Zellzyklusblockaden sind p53-unabhängig und führen zu einer starken apoptopischen Reaktion. Zellen in G1 sind empfindlicher gegenüber den zytotoxischen Wirkungen von Trabectedin. Diese Effekte scheinen mit der einzigartigen Struktur aus 3 Untereinheiten zusammenzuhängen, bei der zwei der Untereinheiten oder Ringe an der Bindung an die kleine Furche der DNA in Guanin-Cytosin-reichen Sequenzen und der Alkylierung N2 von Guanin beteiligt sind, wodurch Addukte gebildet werden, die die DNA-Helixstruktur verzerren und sie werden vom TC-NER-Mechanismus erkannt.

Die Fähigkeit zur DNA-Reparatur ist ein wichtiger Faktor für die Zytotoxizität von Trabectedin: Menschliche Zelllinien, denen Gene fehlen, die für die TC-NER-Aktivität essentiell sind, wie XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA und CSB, sind resistent gegen Trabectedin, und diese Resistenz ist es auch durch Komplementierung der Zellen mit dem entsprechenden Gen rückgängig gemacht. Trabectedin induziert Doppelstrangbrüche und dass die menschliche BRCA1-/-Zelllinie HCC1937 und BRCA2Δ22/Δ22-Mauszellen empfindlicher auf Trabectedin reagieren und diese Überempfindlichkeit durch Komplementation durch das BRCA1- oder BRCA2-Gen rückgängig gemacht wird.

Basierend auf diesen Beobachtungen wurde die Hypothese aufgestellt, dass die in der durch Trabectedin induzierten DNA-Läsion eingeschlossene NER-Maschinerie durch die Zellen aufgelöst wurde, die Doppelstrangbrüche produzierten, die durch die HRR-Maschinerie repariert wurden, und eine synergistische Wirkung von TC-NER und HRR-Maschinerie wäre dafür notwendig maximale Trabectedin-Zytotoxizität.