Estudio con trabectedina en cáncer de ovario portador de mutación BRCA1 y BRCA2 y fenotipo BRCAness (MITO15)

La principal contribución al cáncer de ovario hereditario proviene de las mutaciones en los genes del cáncer de mama (BRCA), que son responsables del 90% del cáncer de ovario hereditario. Los dos genes de susceptibilidad asociados con la CO de tipo epitelial son BRCA1 y BRCA2.

Las proteínas BRCA juegan un papel importante en los mecanismos de reparación del ADN y también están implicadas en el control de los puntos de control del ciclo celular, en la ubiquitinización de proteínas y en la remodelación de la cromatina.

Las mutaciones en los genes BRCA han sido ampliamente descritas en familias afectadas de mama y/o CO; Se ha encontrado BRCA1 mutado en hasta el 75 % de las familias con OC hereditario. Datos recientes sugieren que la disfunción de BRCA1 y BRCA2, llamada BRCAness, puede ser más frecuente de lo que se supuso originalmente. Tanto los mecanismos genéticos como los epigenéticos pueden crear el fenotipo BRCAness en al menos un tercio de todos los cánceres epiteliales de ovario. La definición de cáncer de ovario BRCAness es: cánceres serosos de alto grado, alta sensibilidad inicial a los medicamentos de platino y retención de la sensibilidad al platino a través de múltiples recaídas, una historia más prolongada de la enfermedad, una supervivencia más prolongada, TFI más prolongados entre recaídas.

Se propone Yondelis® (trabectedina) para bloquear la activación transcripcional de un subconjunto de genes inducibles sin afectar su expresión constitutiva. La trabectedina se une al surco menor del ADN, doblando la hélice hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan a varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, lo que provoca la perturbación del ciclo celular.

Los estudios del ciclo celular de la acción de la trabectedina sobre las células tumorales in vitro revelan que disminuye la tasa de progresión de las células a través de la fase S hacia G2 y provoca un bloqueo prolongado en G2/M a concentraciones biológicamente relevantes (20-80 nM). Estos bloqueos del ciclo celular son independientes de p53 y conducen a una fuerte respuesta apoptópica. Las células en G1 son más sensibles a los efectos citotóxicos de la trabectedina. Estos efectos parecen estar relacionados con la estructura única de 3 subunidades, donde dos de las subunidades o anillos están involucrados en la unión al surco menor del ADN en secuencias ricas en guanina-citosina y la alquilación de N2 de guanina formando aductos que distorsionan la estructura helicoidal del ADN. y son reconocidos por el mecanismo TC-NER.

La capacidad de reparación del ADN es un determinante importante de la citotoxicidad de la trabectedina: las líneas celulares humanas deficientes en genes esenciales para la actividad de TC-NER como XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA y CSB son resistentes a la trabectedina, y esta resistencia es revertida por complementación de las células con el gen correspondiente. La trabectedina induce roturas de doble cadena y que las células de ratón de la línea celular humana BRCA1-/- HCC1937 y BRCA2Δ22/Δ22 son más sensibles a la trabectedina y esta hipersensibilidad se revierte mediante la complementación con el gen BRCA1 o BRCA2.

Con base en estas observaciones, se planteó la hipótesis de que la maquinaria NER atrapada en la lesión del ADN inducida por la trabectedina se resolvió cuando las células produjeron roturas de doble cadena que fueron reparadas por la maquinaria HRR, y sería necesaria la acción sinérgica de la maquinaria TC-NER y HRR para citotoxicidad máxima de trabectedina.