Studie med Trabectedin i BRCA1 och BRCA2 mutationsbärare och BRCAness fenotyp äggstockscancer (MITO15)

Det huvudsakliga bidraget till ärftlig äggstockscancer kommer från genmutationer i bröstcancer (BRCA), som är ansvariga för 90 % av ärftlig äggstockscancer. De två känslighetsgener som är associerade med OC av epiteltyp är BRCA1 och BRCA2.

BRCA-proteinerna spelar en viktig roll i DNA-reparationsmekanismerna och är också involverade i kontrollen av cellcykelns kontrollpunkter, i protein ubiquitinization och kromatin ommodellering.

Mutationer i BRCA-generna har beskrivits utförligt i familjer som drabbats av bröst och/eller OC; muterad BRCA1 har hittats i upp till 75 % av familjer med ärftlig OC - Nya data tyder på att dysfunktion av BRCA1 och BRCA2, så kallad BRCAness, kanske är vanligare än vad man ursprungligen antog. Både genetiska och epigenetiska mekanismer kan skapa BRCAness-fenotypen i minst en tredjedel av alla epitelial äggstockscancer. Definitionen av BRCAness äggstockscancer är: höggradig serös cancer, hög initial känslighet för platinaläkemedel och bibehållande av platinakänslighet genom flera skov, längre sjukdomshistoria, längre överlevnad, längre TFI mellan skov.

Yondelis® (trabectedin) föreslås blockera transkriptionell aktivering av en undergrupp av inducerbara gener utan att påverka deras konstitutiva uttryck. Trabectedin binder till det mindre spåret av DNA, och böjer spiralen till det stora spåret. Denna bindning till DNA utlöser en kaskad av händelser som påverkar flera transkriptionsfaktorer, DNA-bindande proteiner och DNA-reparationsvägar, vilket resulterar i störning av cellcykeln.

Cellcykelstudier av trabektedins verkan på tumörceller in vitro visar att det minskar cellernas progressionshastighet genom S-fasen mot G2 och orsakar en förlängd blockad i G2/M vid biologiskt relevanta koncentrationer (20-80 nM). Dessa cellcykelblock är p53-oberoende och leder till ett starkt apoptopiskt svar. Celler i G1 är mer känsliga för de cytotoxiska effekterna av trabektedin. Dessa effekter verkar vara relaterade till den unika 3-subenhetsstrukturen, där två av subenheterna eller ringarna är inblandade i bindning till det mindre spåret av DNA i guanin-cytosinrika sekvenser och alkylering av N2 av guaninbildande addukter som förvrängde DNA-helixstrukturen och de känns igen av TC-NER-mekanismen.

DNA-reparationsförmåga är en viktig avgörande faktor för trabektedins cytotoxicitet: mänskliga cellinjer som saknar gener som är nödvändiga för TC-NER-aktivitet eftersom XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA och CSB är resistenta mot trabektedin, och denna resistens är återställs genom komplementering av cellerna med motsvarande gen. Trabectedin inducerar dubbelsträngsbrott och att den humana BRCA1-/- cellinjen HCC1937 och BRCA2A22/A22 mössceller är mer känsliga för trabektedin och denna överkänslighet återställs genom komplementering av BRCA1- eller BRCA2-genen.

Baserat på dessa observationer antogs en hypotes att NER-maskineriet fångat i DNA-skadan inducerad av trabectedin löstes upp av cellerna som producerade dubbelsträngsbrott som reparerades av HRR-maskineriet, och en synergistisk verkan av TC-NER- och HRR-maskineriet skulle vara nödvändig för maximal trabektedin cytotoxicitet.