Tutkimus trabektediinillä BRCA1- ja BRCA2-mutaation kantaja- ja BRCAness-fenotyypin munasarjasyövässä (MITO15)

Suurin osa perinnöllisestä munasarjasyövästä johtuu rintasyövän (BRCA) geenimutaatioista, jotka ovat vastuussa 90 prosentista perinnöllisistä munasarjasyövistä. Kaksi herkkyysgeeniä, jotka liittyvät epiteelityyppiseen OC:hen, ovat BRCA1 ja BRCA2.

BRCA-proteiineilla on tärkeä rooli DNA:n korjausmekanismeissa, ja ne ovat myös mukana solusyklin tarkistuspisteiden säätelyssä, proteiinien ubikvitinisaatiossa ja kromatiinin uudelleenmuodostuksessa.

BRCA-geenien mutaatioita on kuvattu laajasti perheissä, joihin rinta- ja/tai OC-tauti vaikuttaa; mutatoitunutta BRCA1:tä on löydetty jopa 75 %:lla perheistä, joilla on perinnöllinen OC - Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että BRCA1:n ja BRCA2:n toimintahäiriö, niin kutsuttu BRCAness, saattaa olla yleisempää kuin alun perin oletettiin. Sekä geneettiset että epigeneettiset mekanismit voivat luoda BRCAness-fenotyypin vähintään kolmanneksessa epiteelin munasarjasyövistä. BRCAness-munasarjasyövän määritelmä on: korkea-asteiset seroosit syövät, korkea alkuherkkyys platinalääkkeille ja platinaherkkyyden säilyminen useiden pahenemisvaiheiden kautta, pidempi sairaushistoria, pidempi eloonjääminen, pidemmät TFI:t uusiutumisten välillä.

Yondelis®:n (trabektediinin) ehdotetaan estävän indusoituvien geenien osajoukon transkriptionaalista aktivaatiota vaikuttamatta niiden konstitutiiviseen ilmentymiseen. Trabektediini sitoutuu DNA:n pienempään uraan taivuttamalla heliksin suureen uraan. Tämä DNA:han sitoutuminen laukaisee tapahtumasarjan, joka vaikuttaa useisiin transkriptiotekijöihin, DNA:ta sitoviin proteiineihin ja DNA:n korjausreitteihin, mikä johtaa solusyklin häiriintymiseen.

Solusyklitutkimukset, jotka koskevat trabektediinin vaikutusta kasvainsoluihin in vitro, osoittavat, että se hidastaa solujen etenemisnopeutta S-vaiheen läpi kohti G2:ta ja aiheuttaa pitkittyneen eston G2/M:ssä biologisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla (20-80 nM). Nämä solusyklilohkot ovat p53-riippumattomia ja johtavat vahvaan apoptoottiseen vasteeseen. G1:n solut ovat herkempiä trabektediinin sytotoksisille vaikutuksille. Nämä vaikutukset näyttävät liittyvän ainutlaatuiseen 3-alayksikön rakenteeseen, jossa kaksi alayksiköistä tai renkaista osallistuu sitoutumiseen DNA:n pienempään uraan guaniini-sytosiinipitoisissa sekvensseissä ja guaniinia muodostavien additiotuotteiden N2-alkylaatiossa, jotka vääristävät DNA-kierteen rakennetta. ja TC-NER-mekanismi tunnistaa ne.

DNA-korjauskyky on trabektediinin sytotoksisuuden päätekijä: ihmissolulinjat, joista puuttuu TC-NER-aktiivisuuden kannalta välttämättömiä geenejä, kuten XPA, XPB, XPD, XPF, XPG, ERCC1, CSA ja CSB ovat resistenttejä trabektediinille, ja tämä resistenssi on palautetaan komplementoimalla solut vastaavalla geenillä. Trabektediini indusoi kaksoisjuostekatkoja ja että BRCA1-/- ihmisen solulinja HCC1937- ja BRCA2A22/A22-hiirisolut ovat herkempiä trabektediinille ja tämä yliherkkyys palautuu komplementaatiolla BRCA1- tai BRCA2-geenillä.

Näiden havaintojen perusteella oletettiin, että trabektediinin aiheuttamaan DNA-vaurioon loukkuun jäänyt NER-koneisto ratkesi soluilla, jotka tuottivat kaksoisjuostekatkoja, jotka HRR-koneisto korjasi, ja TC-NER- ja HRR-koneiston synergistinen toiminta olisi tarpeen maksimaalinen trabektediinin sytotoksisuus.