靶向炎症治疗心血管老化 (TIVA)
2018年4月30日 更新者:Gary L. Pierce
靶向炎症治疗人类心血管老化(TIVA 研究)
心血管疾病 (CVD) 是美国发病率和死亡率的主要原因,年龄较大是主要危险因素。
到 2030 年,65 岁以上的成年人数量将几乎翻一番,达到 7000 万,因此确定治疗或预防人类年龄相关疾病的治疗策略具有重要的生物医学意义。
即使没有 CVD 危险因素和明显的 CVD,心血管老化被定义为随着正常老化而血管和心脏功能下降。
心血管老化的一个关键特征是弹性大的中央动脉(如主动脉)变硬。
这一点很重要,因为主动脉僵硬会直接导致临床问题,例如血压升高、流向心肌的血流量减少以及心肌增厚。
因此,假设这些临床后果介导了老年人 CVD 风险增加的很大一部分。
然而,目前还没有针对主动脉僵硬的有效药物治疗,并且导致主动脉僵硬的生物学原因(机制)仍未明确。
此外,较小的血管不能松弛、心脏在心脏周期的充盈期(即舒张期)松弛受损以及血压变异性增加都与主动脉僵硬有关。
此外,随着年龄的增长,慢性低度炎症被认为是老年人心血管功能降低之间的共同机制联系(即生物学原因)。
因此,研究人员提出炎症可能成为治疗老年人心血管老化的新治疗靶点。
我们的中心假设是,炎症通过氧化应激的发展(即破坏性氧自由基与保护性抗氧化剂之间的不平衡)介导随着年龄的增长观察到的心血管功能的年龄相关恶化。
我们的假设预测,双水杨酸盐可慢性抑制炎症,这是一种 FDA 批准的类似于阿司匹林的抗炎药,用于治疗类风湿性关节炎疼痛,已知可抑制细胞炎症的“主要”调节剂(即核因子 kappa) B), 将改善老年人的心血管功能。
此外,研究人员假设在抑制炎症期间改善心血管功能的机制将是通过抑制氧化应激。
为了检验我们的假设,研究人员将随机分配年龄较大的健康成年人(50-79 岁)服用 3 克/天的双水杨酸盐或安慰剂(即含有非活性物质的药丸)药丸,持续 4 周,并在基线时和之后再次测量心血管功能4周。
研究概览
详细说明
目标 1:在健康老年人的基线和 4 周双水杨酸盐或安慰剂急性 (IV) 静脉输注生理盐水和抗氧化维生素 C 期间,测量主动脉壁硬度和循环氧化应激生物标志物。 假设 1:抑制老年人的炎症会部分通过减少氧化应激来降低主动脉壁硬度。
目标 2:在健康老年人中,在基线和 4 周双水杨酸盐或安慰剂急性静脉输注生理盐水期间测量肱动脉内皮依赖性血管舒张 (EDV) 和循环氧化应激标志物,然后测量基线时的维生素 C。 假设 2:抑制老年人的炎症将部分通过减少氧化应激来改善老年人的血管内皮血管舒张功能。
目标 3:测量左心室 (LV) 舒张期舒张和充盈动力学以及氧化应激的循环标志物,在急性静脉内输注生理盐水和维生素 C 期间,在基线时以及在健康老年人中使用双水杨酸盐或安慰剂 4 周后。 假设 3:抑制老年人的炎症将部分通过减少氧化应激来改善 LV 舒张功能。
探索性目的:测量老年人口服双水杨酸盐或安慰剂治疗 4 周前后的 24 小时压力变异性和短期压力反射敏感性。 探索性假设:抑制老年人的炎症会改善健康老年人的心血管自主神经失调。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
59
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国、52242
- University of Iowa
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 79年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
是的
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准:
- 在研究的性质得到解释后,在任何与研究相关的程序之前,愿意并能够提供书面的、签署的知情同意书。
- 年龄 > 或 = 50 岁且 < 或 = 79 岁(以上)或 > 或 = 18 岁且 < 或 = 39 岁
- 健康,根据健康史问卷、病史和医生或执业护士的体格检查、血液和尿液化学、静息血压和运动 12 导联心电图确定
- 指示正常肾脏(肌酐 <2.2 mg/dl)、正常肝脏(即丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 上限 <3 倍)和甲状腺功能(TSH 在 0.4 - 5.0 mU/L 之间)的血液化学指标)
- 如果目前正在接受以下任何补充剂的治疗或服用,愿意并能够在治疗前 2 周和整个治疗期间停止服用它们: 维生素 C、E 或其他含有维生素 C 或 E 的复合维生素;含有维生素 C 或 E 的营养品
- 无心血管疾病史(例如心脏病发作、中风、心力衰竭、瓣膜性心脏病、心肌病)、2 型糖尿病、慢性阻塞性肺病或外周动脉疾病
- 中年/老年女性绝经至少 1 年,筛选前至少 1 年进行输卵管结扎,或进行过全子宫切除术。
- 久坐或娱乐活动定义为在过去一年中每周进行少于 3 天或每月少于 12 天的定期有氧运动(30 分钟或更长时间的剧烈步行、慢跑、游泳、骑自行车等)
- 非吸烟者,定义为无吸烟史,至少在过去1年内不吸烟
- 正常静息 12 导联心电图。
排除标准:
- 心血管疾病史,如心脏血管成形术/支架或搭桥手术、心肌梗塞、中风、伴或不伴左心室射血分数 <40% 的心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病、心肌病、心脏移植、2 型糖尿病和 1 型糖尿病
- 吸烟或过去一年内有吸烟史
- 胃溃疡、出血性疾病、消化不良、严重胃食管反流病 (GERD) 或代谢性酸中毒的病史
- 哮喘或肺病史(慢性阻塞性肺病,COPD)
- 静息 12 导联心电图异常(例如,心肌梗塞、左心室肥大、左束支传导阻滞、二度或三度房室 (AV) 传导阻滞、心房颤动/扑动的证据)
- 严重的神经系统疾病,包括癫痫发作
- 肾功能衰竭、透析或肾移植史
- 血清肌酐 > 2.2 mg/dL,或肝酶浓度 > 正常上限的 3 倍
- HIV 感染史、肝硬化、其他先前存在的肝病,或筛选时 HIV、乙型或丙型肝炎检测呈阳性。
- 在筛选前 30 天内使用任何研究产品或研究医疗设备,或在完成所有计划的研究评估之前要求使用任何研究药物。
- 近期水痘、带状疱疹或流感病史(即雷氏综合症的风险) 过去 2 周内出现流感样症状
- 筛选时怀孕或哺乳,或计划在研究期间的任何时间怀孕(自己或伴侣)。 将对所有女性进行尿妊娠试验。 如果测试呈阳性,则受试者将被排除在外。
- 在过去 6 个月内有激素替代治疗史的女性
- 类风湿性关节炎、格雷夫氏病、系统性红斑狼疮和韦格纳肉芽肿病史;
- 服用治疗糖尿病、肾病、肝病、哮喘、败血症或癫痫症的药物;
- 服用降脂药(例如他汀类药物、烟酸)、控制血糖(例如 二甲双胍、胰岛素)、抗凝药、抗癫痫药、抗抑郁药或抗精神病药
- 将预期寿命限制在 < 6 个月的合并症病史。
- 尚不清楚双水杨酸盐是否会在男性精液中转移。 但是,建议在研究期间的性交过程中使用安全套等适当的保护措施。
- 伴随治疗:阿司匹林,婴儿阿司匹林,吲哚美辛,萘普生(Aleve),对乙酰氨基酚(泰诺),布洛芬(Advil,Motrin),任何其他非甾体抗炎药; cox-2 抑制剂(Celebrex、Vioxx 等);别嘌醇(Zyloprim、Lopurin、Allopurin;香豆素(Warfarin)、依诺肝素(Lovenox);氯吡格雷(Plavix);双嘧达莫(Persantine);肝素;糖尿病药物(二甲双胍、格列本脲、胰岛素等)、噻唑烷二酮类(文迪雅、瑞祖林、Actos)皮质类固醇(强的松);甲氨蝶呤、英夫利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel);左旋甲状腺素(Levoxyl、Synthroid、Levoxyl、Unithroid);左旋多巴;磷酸二酯酶 (PDE) 5 抑制剂(例如 Viagra®、Cialis®、Levitra® 或Revatio®);PDE 3 抑制剂(例如西洛他唑、米力农或维纳力农);锂
- 如果在参加前 2 周停止使用以下药物,则可以参加:水杨酸盐药物、阿司匹林、抗氧化剂、草药补充剂、维生素、omega-3 脂肪酸; cox-2 抑制剂(Celebrex、Vioxx 等)
- 如果在实验访问前 48 小时内未使用以下药物,则可以参加:萘普生 (Aleve)、对乙酰氨基酚 (Tylenol)、布洛芬 (Advil、Motrin)、其他任何非甾体抗炎药
- 弱势群体(囚犯等)不包括在本研究中,因为我们正在研究健康的中年/老年人。
- 在 PI 看来,任何使受试者处于治疗依从性差或未完成研究的高风险的情况。
- 男性血红蛋白 <12 mg/dl; < 10 mg/dl 女性
- 酗酒史或每周超过 10 个酒精单位(1 个单位 = 1 杯啤酒、1 杯葡萄酒、1 杯含 1 盎司酒精的混合鸡尾酒)
- 低血小板 (<100,000 立方毫米)
- 筛选后 3 个月内服用减肥药(例如 Xenical(奥利司他)、Meridia(西布曲明)、Acutrim(苯丙醇胺)或类似的非处方药)
- 筛选后 30 天内的任何手术
学习计划
本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:双水杨酸
Salsalate 胶囊 1.5 克/天,每天两次,口服,持续 4 周
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4周的每日salsalate
其他名称:
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安慰剂比较:安慰剂
每天两次口服安慰剂胶囊,持续 4 周
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每天服用安慰剂 4 周
其他名称:
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无干预:年轻控
无干预;仅基线测量
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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颈股动脉脉搏波速度 (CFPWV)
大体时间:4 周时 CFPWV 相对于基线的变化
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主动脉硬化
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4 周时 CFPWV 相对于基线的变化
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肱动脉血流介导的扩张 (FMD)
大体时间:4 周时肱动脉 FMD 与基线相比的变化
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内皮功能
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4 周时肱动脉 FMD 与基线相比的变化
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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组织多普勒左心室舒张速度 (E')
大体时间:4 周时基线 E' 的变化
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左心室舒张功能不全
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4 周时基线 E' 的变化
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Pierce GL, Lesniewski LA, Lawson BR, Beske SD, Seals DR. Nuclear factor-kappaB activation contributes to vascular endothelial dysfunction via oxidative stress in overweight/obese middle-aged and older humans. Circulation. 2009 Mar 10;119(9):1284-92. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.804294. Epub 2009 Feb 23.
- Fleischman A, Shoelson SE, Bernier R, Goldfine AB. Salsalate improves glycemia and inflammatory parameters in obese young adults. Diabetes Care. 2008 Feb;31(2):289-94. doi: 10.2337/dc07-1338. Epub 2007 Oct 24.
- Goldfine AB, Silver R, Aldhahi W, Cai D, Tatro E, Lee J, Shoelson SE. Use of salsalate to target inflammation in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. Clin Transl Sci. 2008 May;1(1):36-43. doi: 10.1111/j.1752-8062.2008.00026.x.
- Chai W, Liu J, Jahn LA, Fowler DE, Barrett EJ, Liu Z. Salsalate attenuates free fatty acid-induced microvascular and metabolic insulin resistance in humans. Diabetes Care. 2011 Jul;34(7):1634-8. doi: 10.2337/dc10-2345. Epub 2011 May 26.
- Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, Pyle L, Staten MA, Shoelson SE; TINSAL-T2D (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) Study Team. The effects of salsalate on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010 Mar 16;152(6):346-57. doi: 10.7326/0003-4819-152-6-201003160-00004.
- Jablonski KL, Chonchol M, Pierce GL, Walker AE, Seals DR. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is associated with inflammation-linked vascular endothelial dysfunction in middle-aged and older adults. Hypertension. 2011 Jan;57(1):63-9. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.160929. Epub 2010 Nov 29.
- McCarty MF. Salsalate may have broad utility in the prevention and treatment of vascular disorders and the metabolic syndrome. Med Hypotheses. 2010 Sep;75(3):276-81. doi: 10.1016/j.mehy.2009.12.027. Epub 2010 Jan 18.
- Lesniewski LA, Durrant JR, Connell ML, Folian BJ, Donato AJ, Seals DR. Salicylate treatment improves age-associated vascular endothelial dysfunction: potential role of nuclear factor kappaB and forkhead Box O phosphorylation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Apr;66(4):409-18. doi: 10.1093/gerona/glq233. Epub 2011 Feb 8.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年9月1日
初级完成 (实际的)
2016年2月1日
研究完成 (实际的)
2016年2月1日
研究注册日期
首次提交
2013年1月4日
首先提交符合 QC 标准的
2013年1月22日
首次发布 (估计)
2013年1月25日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年5月31日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年4月30日
最后验证
2018年4月1日
更多信息
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