研究孕激素预防与 GnRH 激动剂启动医学绝经相关的出血

促性腺激素释放激素是一种在下丘脑中产生的十肽，可刺激垂体前叶分泌促卵泡激素和促黄体激素，以响应包括雌二醇、黄体酮和抑制素在内的许多内分泌反馈回路。 Leuprolide acetate 是一种合成的十肽和一种有效的促性腺激素释放激素激动剂，可用于多种临床疾病，例如子宫内膜异位症、慢性盆腔痛、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、中枢性性早熟和体外受精。

这种激动剂比天然促性腺激素释放激素肽更有效，因为它对受体具有更强的亲和力，并且半衰期更长。 给药后，高水平的促性腺激素释放激素激动剂会立即增加垂体黄体生成素和促卵泡激素的分泌（“爆发”），这会导致给药后 2 天内血清雌二醇的增加。然而，与生理在这种状态下，促性腺激素释放激素以脉冲方式产生，促性腺激素释放激素激动剂水平升高会导致垂体受体下调和垂体促性腺激素脱敏，从而导致注射后第 4 周出现低促性腺激素状态。 这种抑制是本药在妇科临床应用的基础。 然而，随着最初的“突然发作”，可能会出现子宫阴道出血事件，这是由于暂时的、自我限制的、高循环水平的雌二醇对子宫内膜的影响继发的。 出现在第二周。 对于基线时已经贫血的女性来说，这种出血尤其值得关注。

减少或预防这种与发作相关的出血的建议方法是给予孕激素或雌激素-孕激素组合制剂，同时开始促性腺激素释放激素激动剂治疗。 孕激素的假定作用是通过下调子宫内膜雌激素受体来降低子宫内膜对雌二醇的反应性。 这种方法可以减轻雌二醇耀斑的影响，从而减少与耀斑相关的出血量，或者有可能完全消除它。 然而，对已发表文献的系统回顾未能发现任何评估旨在减少与促性腺激素释放激素爆发相关的出血的方法的研究。 搜索的数据库包括 Cochrane 系统评价数据库以及使用 PubMed 搜索引擎的 MEDLINE。 搜索词和短语包括：促性腺激素释放激素激动剂、出血、促性腺激素释放激素激动剂耀斑孕激素和醋酸亮丙瑞林。 FDA 目前对批准的促性腺激素释放激素激动剂化合物（例如醋酸亮丙瑞林）的使用说明不建议或强制要求将孕激素与促性腺激素释放激素激动剂一起使用。 因此，此时的标准护理是在开始促性腺激素释放激素激动剂治疗时不使用孕激素或雌激素-孕激素化合物。 因此，对基于孕激素的方案在减轻促性腺激素释放激素激动剂引起的耀斑出血方面的作用进行结构化研究似乎是合适的。

拟议的项目是一项试点随机试验，将在选定的未使用过促性腺激素释放激素激动剂的女性中进行，这些女性正在开始使用醋酸亮丙瑞林 11.25 mg 的促性腺激素释放激素激动剂治疗，由其临床医生确定。 研究组将被随机分配到两组中的一组：在第一次注射醋酸亮丙瑞林后的头三周内，每天两次口服醋酸甲羟孕酮，剂量为 20 毫克，而“对照组”则不接受孕激素治疗。 选择醋酸甲羟孕酮是因为它已获得 FDA 批准用于治疗异常子宫出血，使用广泛且耐受性良好，并且有多项研究描述了使用高于本研究建议剂量的剂量。 我们小组进行并发表了一项这样的研究，评估每日剂量高达 60 毫克的醋酸甲羟孕酮治疗非妊娠患者的急性子宫出血。 如果研究人员能够证明使用醋酸甲羟孕酮可显着减少或消除与开始促性腺激素释放激素激动剂治疗相关的子宫出血量，那么 KP 系统和其他地方的女性可能不会受到这种治疗的副作用。 这一发现对于已经贫血并因此无法忍受治疗相关出血的女性可能具有特殊价值。