Badanie progestyny ​​​​w zapobieganiu krwawieniom związanym z początkiem menopauzy medycznej z agonistą GnRH

Hormon uwalniający gonadotropinę jest dekapeptydem wytwarzanym w podwzgórzu, który stymuluje zarówno wydzielanie hormonu folikulotropowego, jak i hormonu lutenizującego z przedniego płata przysadki w odpowiedzi na szereg hormonalnych pętli sprzężenia zwrotnego, które obejmują estradiol, progesteron i inhibinę. Octan leuprolidu jest syntetycznym dekapeptydem i silnym agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropiny, który może być stosowany w wielu stanach klinicznych, takich jak endometrioza, przewlekły ból miednicy, mięśniaki gładkokomórkowe macicy, adenomioza, centralne przedwczesne dojrzewanie płciowe i zapłodnienie in vitro.

Ten agonista jest silniejszy niż naturalny peptyd hormonu uwalniającego gonadotropinę, ponieważ ma silniejsze powinowactwo do receptora, a także ma dłuższy okres półtrwania. Po podaniu duże stężenie agonisty hormonu uwalniającego gonadrotropinę powoduje natychmiastowe zwiększenie wydzielania hormonu luteinizującego przysadki mózgowej i hormonu folikulotropowego („zaostrzenie”), co prowadzi do zwiększenia stężenia estradiolu w surowicy w ciągu 2 dni od podania. W stanie, w którym hormon uwalniający gonadotropiny jest wytwarzany w sposób pulsacyjny, tonicznie podwyższone poziomy agonisty hormonu uwalniającego gonadrotropinę spowodują obniżenie poziomu receptorów przysadki i odczulenie gonadotropów przysadki, co prowadzi do stanu hipogonadotropowego w czwartym tygodniu po wstrzyknięciu. Ta supresja jest podstawą klinicznego zastosowania tego leku w ginekologii. Jednak wraz z początkowym „zaostrzeniem” może wystąpić epizod krwawienia z macicy i pochwy wtórny do wpływu na endometrium tymczasowego, samoograniczającego się, wysokiego poziomu estradiolu w krążeniu. które pojawiają się w drugim tygodniu. To krwawienie może być szczególnie powodem do niepokoju u kobiet, które już na początku badania miały anemię.

Sugerowanym podejściem do zmniejszenia lub zapobiegania temu krwawieniu związanemu z zaostrzeniem jest podawanie progestagenu lub złożonego preparatu estrogenowo-progestynowego w połączeniu z rozpoczęciem leczenia agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropiny. Domniemana rola progesteronu polega na zmniejszaniu wrażliwości endometrium na estradiol poprzez obniżanie poziomu endometrialnych receptorów estrogenowych. Takie podejście mogłoby złagodzić wpływ zaostrzenia estradiolu, zmniejszając w ten sposób objętość krwawienia związanego z zaostrzeniem lub potencjalnie całkowicie je wyeliminować. Jednak systematyczny przegląd opublikowanej literatury nie wskazuje żadnych badań oceniających metody mające na celu zmniejszenie krwawienia związanego z zaostrzeniem hormonu uwalniającego gonadrotropiny. Przeszukiwane bazy danych obejmowały Cochrane Database of Systematic Review oraz MEDLINE z wykorzystaniem wyszukiwarki PubMed. Wyszukiwane słowa i frazy obejmowały: agonista hormonu uwalniającego gonadrotropinę, krwawienie, agonista hormonu uwalniającego gonadrotropinę, progestagen i octan leuprolidu. Aktualne instrukcje FDA dotyczące stosowania zatwierdzonych agonistów hormonu uwalniającego gonadrotropinę, takich jak octan leuprolidu, nie zalecają ani nie nakazują stosowania progestyn z użyciem agonisty hormonu uwalniającego gonadrotropinę. Standardem opieki w tym czasie jest zatem to, że progestyny ​​​​lub związki estrogenowo-progestynowe nie są stosowane podczas rozpoczynania terapii agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropinę. W związku z tym wydaje się właściwe przeprowadzenie ustrukturyzowanego badania roli schematów opartych na progestagenie w łagodzeniu zaostrzenia krwawienia wywołanego agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropinę.

Proponowany projekt jest pilotażowym randomizowanym badaniem, które zostanie przeprowadzone na wybranych kobietach, które nie były wcześniej leczone agonistami hormonu uwalniającego gonadrotropiny, które rozpoczynają terapię agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropinę octanem leuprolidu w dawce 11,25 mg, zgodnie z ustaleniami ich klinicystów. Grupa badana zostanie losowo przydzielona do jednej z dwóch grup: osoby otrzymujące octan medroksyprogesteronu podawany doustnie w dawce 20 mg dwa razy dziennie przez pierwsze trzy tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu octanu leuprolidu oraz grupa „kontrolna”, która nie otrzymuje terapii progestagenem. Wybrano octan medroksyprogesteronu, ponieważ jest zatwierdzony przez FDA do leczenia nieprawidłowych krwawień z macicy, jest szeroko stosowany i dobrze tolerowany, a ponadto istnieje wiele badań opisujących stosowanie dawek wyższych niż proponowane w tym badaniu. Jedno z takich badań zostało przeprowadzone i opublikowane przez naszą grupę oceniające dzienne dawki octanu medroksyprogesteronu tak wysokie, jak 60 mg w leczeniu ostrego krwawienia z macicy u pacjentek nieciężarnych. Jeśli badacze będą w stanie wykazać, że zastosowanie octanu medroksyprogesteronu znacząco zmniejsza lub eliminuje objętość krwawienia z macicy związanego z rozpoczęciem terapii agonistą hormonu uwalniającego gonadrotropinę, kobietom w systemie KP i poza nim można oszczędzić tego działania niepożądanego leczenia. Takie odkrycie może mieć szczególną wartość dla kobiet, które już mają anemię iw konsekwencji nie są w stanie tolerować krwawienia związanego z leczeniem.