Étude d'un progestatif pour prévenir les saignements associés à l'initiation de la ménopause médicale avec un agoniste de la GnRH

L'hormone de libération des gonadotrophines est un décapeptide produit dans l'hypothalamus qui stimule à la fois la sécrétion de l'hormone folliculo-stimulante et de l'hormone lutéinisante par l'hypophyse antérieure en réponse à un certain nombre de boucles de rétroaction endocriniennes qui incluent l'estradiol, la progestérone et l'inhibine. L'acétate de leuprolide est un décapeptide synthétique et un puissant agoniste de l'hormone de libération des gonadrotrophines qui peut être utilisé dans un certain nombre de conditions cliniques telles que l'endométriose, les douleurs pelviennes chroniques, les léiomyomes utérins, l'adénomyose, la puberté précoce centrale et la fécondation in vitro.

Cet agoniste est plus puissant que le peptide naturel de l'hormone de libération des gonadotrophines car il a une plus forte affinité pour le récepteur et a également une demi-vie plus longue. Après administration, les niveaux élevés d'agoniste de l'hormone de libération des gonadrotrophines produisent une augmentation immédiate de la sécrétion hypophysaire de l'hormone lutéinisante et de l'hormone folliculostimulante ("poussée"), ce qui entraîne une augmentation de l'estradiol sérique dans les 2 jours suivant l'administration. Cependant, contrairement à la sécrétion physiologique état, où l'hormone de libération des gonadotrophines est produite de manière pulsatile, les niveaux toniquement élevés d'agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines entraîneront une régulation négative des récepteurs hypophysaires et une désensibilisation des gonadotrophines hypophysaires, ce qui conduit à un état hypogonadotrope à la quatrième semaine après l'injection. Cette suppression est à la base de l'application clinique de ce médicament en gynécologie. Lors de la « poussée » initiale, cependant, il peut y avoir un épisode de saignement utéro-vaginal secondaire à l'impact sur l'endomètre des niveaux temporaires, auto-limités et élevés d'œstradiol. qui apparaissent dans la deuxième semaine. Ce saignement peut être particulièrement préoccupant chez les femmes qui sont déjà anémiques au départ.

Une approche suggérée pour réduire ou prévenir ce saignement lié à la poussée est l'administration d'un progestatif ou d'une préparation d'association oestrogène-progestatif conjointement avec l'initiation d'un traitement par agoniste de l'hormone de libération des gonadrotrophines. Le rôle putatif du progestatif est de réduire la réactivité de l'endomètre à l'estradiol en régulant négativement les récepteurs d'œstrogènes de l'endomètre. Une telle approche pourrait atténuer l'impact de la poussée d'œstradiol, réduisant ainsi le volume du saignement lié à la poussée ou, potentiellement, l'éliminer complètement. Cependant, une revue systématique de la littérature publiée n'a pas identifié d'études évaluant les méthodes conçues pour réduire les saignements associés à la poussée de l'hormone de libération des gonadrotrophines. Les bases de données consultées comprenaient la base de données Cochrane des revues systématiques ainsi que MEDLINE à l'aide du moteur de recherche PubMed. Mots et expressions de recherche inclus : agoniste de l'hormone de libération des gonadrotropines, saignement, progestatif de poussée de l'agoniste de l'hormone de libération des gonadrotropines et acétate de leuprolide. Les instructions d'utilisation actuelles de la FDA pour les composés agonistes de l'hormone de libération des gonadrotropines approuvés tels que l'acétate de leuprolide ne recommandent ni n'imposent l'utilisation de progestatifs avec l'utilisation d'un agoniste de l'hormone de libération des gonadrotropines. Par conséquent, la norme de soins à l'heure actuelle est que les progestatifs ou les composés œstrogènes-progestatifs ne sont pas utilisés lors de l'initiation d'un traitement par agoniste de l'hormone de libération des gonadrotrophines. En conséquence, il semble approprié d'effectuer une enquête structurée sur le rôle des régimes à base de progestatifs pour l'atténuation des saignements de poussée induits par les agonistes de l'hormone de libération des gonadrotrophines.

Le projet proposé est un essai pilote randomisé à réaliser chez des femmes sélectionnées n'ayant jamais reçu d'agoniste de l'hormone de libération de la gonadrotrophine qui commencent un traitement par un agoniste de l'hormone de libération de la gonadrotrophine avec de l'acétate de leuprolide à 11,25 mg, tel que déterminé par leurs cliniciens. Le groupe d'étude sera randomisé dans l'un des deux bras : ceux qui reçoivent de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie orale à une dose de 20 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines après leur première injection d'acétate de leuprolide et le groupe "témoin", qui ne reçoit aucun traitement progestatif. L'acétate de médroxyprogestérone a été sélectionné car il est approuvé par la FDA pour les saignements utérins anormaux, il est largement utilisé et bien toléré, et il existe de nombreuses études décrivant l'utilisation de doses supérieures à celles proposées pour cette étude. Une de ces études a été réalisée et publiée par notre groupe évaluant des doses quotidiennes d'acétate de médroxyprogestérone aussi élevées que 60 mg pour le traitement des saignements utérins aigus chez les patientes non gravides. Si les chercheurs sont en mesure de démontrer que l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone réduit ou élimine de manière significative le volume des saignements utérins associés à l'initiation d'un traitement par agoniste de l'hormone de libération des gonadrotrophines, les femmes du système KP et d'ailleurs peuvent être épargnées par cet effet secondaire du traitement. Une telle constatation peut avoir une valeur particulière pour les femmes qui sont déjà anémiques et, par conséquent, incapables de tolérer un saignement associé au traitement.