Tutkimus progestiinista estämään verenvuotoa, joka liittyy lääketieteellisen vaihdevuosien alkamiseen GnRH-agonistilla

Gonadotropiinia vapauttava hormoni on hypotalamuksessa tuotettu dekapeptidi, joka stimuloi sekä follikkelia stimuloivaa hormonia että lutenoivan hormonin eritystä aivolisäkkeen etuosasta vasteena useille endokriinisille palautesilmukoille, joihin kuuluvat estradioli, progesteroni ja inhibiini. Leuprolidiasetaatti on synteettinen dekapeptidi ja voimakas gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonisti, jota voidaan käyttää useissa kliinisissä sairauksissa, kuten endometrioosissa, kroonisessa lantion kivussa, kohdun leiomyoomissa, adenomyoosissa, keskeisessä ennenaikaisessa murrosiässä ja koeputkihedelmöityksessä.

Tämä agonisti on tehokkaampi kuin luonnollinen gonadotropiinia vapauttava hormonipeptidi, koska sillä on vahvempi affiniteetti reseptoriin ja sillä on myös pidempi puoliintumisaika. Gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistin korkeat pitoisuudet lisäävät välittömästi aivolisäkkeen luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin eritystä ("flare-up"), mikä johtaa seerumin estradiolipitoisuuden nousuun 2 päivän kuluessa annosta. Toisin kuin fysiologinen tilassa, jossa gonadotropiinia vapauttavaa hormonia tuotetaan sykkivällä tavalla, gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistin toonisesti kohonneet tasot aiheuttavat aivolisäkkeen reseptorien heikkenemisen ja aivolisäkkeen gonadotrofien herkistymisen, mikä johtaa hypogonadotrooppiseen tilaan neljännellä viikolla injektion jälkeen. Tämä suppressio on perusta tämän lääkkeen kliiniselle käytölle gynekologiassa. Alkuvaiheessa voi kuitenkin esiintyä kohdun ja vaginan verenvuotoa, joka on seurausta tilapäisen, itsestään rajoittuneen, korkean verenkierron estradiolipitoisuuden vaikutuksesta kohdun limakalvoon. jotka näkyvät toisella viikolla. Tämä verenvuoto voi olla erityisen huolestuttava naisilla, jotka ovat jo alkuvaiheessa aneemisia.

Ehdotettu lähestymistapa tämän leimahdukseen liittyvän verenvuodon vähentämiseksi tai ehkäisemiseksi on progestiini- tai estrogeeni-progestiiniyhdistelmävalmisteen antaminen gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistihoidon aloittamisen yhteydessä. Progestiinin oletettu tehtävä on vähentää kohdun limakalvon herkkyyttä estradiolille alentamalla kohdun limakalvon estrogeenireseptoreita. Tällainen lähestymistapa voisi lieventää estradiolin räjähdyksen vaikutusta ja siten vähentää leimahdukseen liittyvän verenvuodon määrää tai mahdollisesti poistaa sen kokonaan. Julkaistun kirjallisuuden systemaattinen katsaus ei kuitenkaan pysty tunnistamaan tutkimuksia, joissa arvioitaisiin menetelmiä, jotka on suunniteltu vähentämään gonadrotropiinia vapauttavan hormonin leimahdukseen liittyvää verenvuotoa. Haetut tietokannat sisälsivät Cochrane Database of Systematic Reviews sekä MEDLINE PubMed-hakukoneen avulla. Hakusanoja ja lauseita olivat: gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonisti, verenvuoto, gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonisti flare progestiini ja leuprolidiasetaatti. FDA:n nykyiset käyttöohjeet hyväksytyille gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistiyhdisteille, kuten leuprolidiasetaatille, eivät suosittele tai määrää progestiinien käyttöä gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistin kanssa. Hoidon standardi tällä hetkellä on siksi, että progestiineja tai estrogeeni-progestiiniyhdisteitä ei käytetä aloitettaessa gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistihoitoa. Tämän seurauksena näyttää tarkoituksenmukaiselta suorittaa strukturoitu tutkimus progestiinipohjaisten hoito-ohjelmien roolista gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistin aiheuttaman verenvuodon lievittämisessä.

Ehdotettu projekti on satunnaistettu pilottikoe, joka suoritetaan valituilla gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonisteja aiemmin tuntemattomilla naisilla, jotka aloittavat gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistihoidon 11,25 mg:lla leuprolidiasetaattia kliinikon määrittämänä. Tutkimusryhmä satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta: Ne, jotka saavat medroksiprogesteroniasetaattia suun kautta 20 mg:n annoksena kahdesti päivässä ensimmäisten kolmen viikon ajan ensimmäisen leuprolidiasetaattiruiskeen jälkeen ja "kontrolli"ryhmään, jotka eivät saa progestiinihoitoa. Medroksiprogesteroniasetaatti valittiin, koska se on FDA:n hyväksymä epänormaaliin kohdun verenvuotoon, se on laajalti käytössä ja hyvin siedetty, ja useissa tutkimuksissa on kuvattu tässä tutkimuksessa ehdotettuja annoksia suurempia annoksia. Ryhmämme suoritti ja julkaisi yhden tällaisen tutkimuksen, jossa arvioitiin jopa 60 mg:n päivittäisiä medroksiprogesteroniasetaatin annoksia akuutin kohdun verenvuodon hoitoon ei-gravid-potilailla. Jos tutkijat pystyvät osoittamaan, että medroksiprogesteroniasetaatin käyttö vähentää tai eliminoi merkittävästi gonadrotropiinia vapauttavan hormonin agonistihoidon aloittamiseen liittyvää kohdun verenvuotoa, naiset KP-järjestelmässä ja muualla voivat säästyä tältä hoidon sivuvaikutukselta. Tällaisella löydöllä voi olla erityistä arvoa naisille, jotka ovat jo aneemisia ja jotka eivät näin ollen voi sietää hoitoon liittyvää verenvuotoa.