Estudio de una progestina para prevenir el sangrado asociado con el inicio de la menopausia médica con agonista de GnRH

La hormona liberadora de gonadotropina es un decapéptido producido en el hipotálamo que estimula la secreción tanto de la hormona estimulante del folículo como de la hormona luteinizante de la hipófisis anterior en respuesta a una serie de bucles de retroalimentación endocrina que incluyen estradiol, progesterona e inhibina. El acetato de leuprolida es un decapéptido sintético y un potente agonista de la hormona liberadora de gonadrotropina que se puede utilizar en una serie de condiciones clínicas como la endometriosis, el dolor pélvico crónico, los leiomiomas uterinos, la adenomiosis, la pubertad precoz central y la fertilización in vitro.

Este agonista es más potente que el péptido de la hormona liberadora de gonadotropina natural, ya que tiene una mayor afinidad por el receptor y también tiene una vida media más prolongada. Después de la administración, los altos niveles de agonista de la hormona liberadora de gonadrotropina producen un aumento inmediato en la secreción de la hormona luteinizante pituitaria y de la hormona estimulante del folículo ("rebrote"), lo que conduce a un aumento del estradiol sérico dentro de los 2 días posteriores a la administración. estado, donde la hormona liberadora de gonadotropina se produce de manera pulsátil, los niveles tónicamente elevados de agonista de la hormona liberadora de gonadotropina causarán una regulación a la baja de los receptores hipofisarios y la desensibilización de los gonadotrofos hipofisarios, lo que conduce a un estado hipogonadotrópico en la cuarta semana posterior a la inyección. Esta supresión es la base de la aplicación clínica de este fármaco en ginecología. Con el 'brote' inicial, sin embargo, puede haber un episodio de sangrado uterovaginal secundario al impacto endometrial de los altos niveles de estradiol circulantes temporales y autolimitados. que aparecen en la segunda semana. Este sangrado puede ser especialmente motivo de preocupación en mujeres que ya están anémicas al inicio del estudio.

Un enfoque sugerido para reducir o prevenir este sangrado relacionado con los brotes es la administración de una preparación combinada de progestina o estrógeno-progestina junto con el inicio de la terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina. El papel putativo de la progestina es reducir la capacidad de respuesta del endometrio al estradiol mediante la regulación a la baja de los receptores de estrógeno endometriales. Tal enfoque podría mitigar el impacto del brote de estradiol, reduciendo así el volumen del sangrado relacionado con el brote o, potencialmente, eliminarlo por completo. Sin embargo, una revisión sistemática de la literatura publicada no logra identificar ningún estudio que evalúe métodos diseñados para reducir el sangrado asociado con el aumento de la hormona liberadora de gonadrotropina. Las bases de datos consultadas incluyeron la base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas y MEDLINE mediante el motor de búsqueda PubMed. Las palabras y frases de búsqueda incluyeron: agonista de la hormona liberadora de gonadrotropina, sangrado, agonista de la hormona liberadora de gonadrotropina, progestina y acetato de leuprolida. Las instrucciones de uso actuales de la FDA para los compuestos agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina, como el acetato de leuprolida, no recomiendan ni ordenan el uso de progestágenos con el uso del agonista de la hormona liberadora de gonadrotropina. El estándar de atención en este momento, por lo tanto, es que las progestinas o los compuestos de estrógeno-progestina no se usan cuando se inicia la terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina. Como resultado, parece apropiado realizar una investigación estructurada de la función de los regímenes basados ​​en progestágenos para la mitigación de los brotes de hemorragia inducidos por los agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina.

El proyecto propuesto es un ensayo piloto aleatorizado que se llevará a cabo en mujeres seleccionadas que nunca han recibido agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina y que están iniciando una terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina con 11,25 mg de acetato de leuprolide según lo determinen sus médicos. El grupo de estudio será aleatorizado en uno de dos brazos: los que reciben acetato de medroxiprogesterona administrado por vía oral en una dosis de 20 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas después de su primera inyección de acetato de leuprolida y el grupo "control", que no recibe terapia con progestina. Se seleccionó el acetato de medroxiprogesterona porque está aprobado por la FDA para el sangrado uterino anormal, es de uso generalizado y bien tolerado, y hay múltiples estudios que describen el uso de dosis más altas que las propuestas para este estudio. Nuestro grupo realizó y publicó uno de estos estudios que evaluó dosis diarias de acetato de medroxiprogesterona de hasta 60 mg para el tratamiento del sangrado uterino agudo en pacientes no embarazadas. Si los investigadores pueden demostrar que el uso de acetato de medroxiprogesterona reduce o elimina significativamente el volumen de sangrado uterino asociado con el inicio de la terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadrotropina, las mujeres en el sistema KP y en otros lugares pueden evitar este efecto secundario del tratamiento. Tal hallazgo puede tener un valor especial para las mujeres que ya están anémicas y, en consecuencia, son incapaces de tolerar una hemorragia asociada al tratamiento.