Studio di un progestinico per prevenire il sanguinamento associato all'inizio della menopausa medica con agonista del GnRH

L'ormone di rilascio della gonadotropina è un decapeptide prodotto nell'ipotalamo che stimola sia l'ormone follicolo-stimolante che la secrezione dell'ormone luteinizzante dall'ipofisi anteriore in risposta a una serie di cicli di feedback endocrini che includono estradiolo, progesterone e inibina. Leuprolide acetato è un decapeptide sintetico e un potente agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine che può essere utilizzato in una serie di condizioni cliniche come endometriosi, dolore pelvico cronico, leiomiomi uterini, adenomiosi, pubertà precoce centrale e fecondazione in vitro.

Questo agonista è più potente del peptide naturale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine poiché ha un'affinità più forte per il recettore e ha anche un'emivita più lunga. Dopo la somministrazione, gli alti livelli di agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine producono un aumento immediato della secrezione dell'ormone luteinizzante ipofisario e dell'ormone follicolo-stimolante ("riacutizzazione"), che porta ad un aumento dell'estradiolo sierico entro 2 giorni dalla somministrazione Tuttavia, a differenza del fisiologico stato, in cui l'ormone di rilascio delle gonadotropine viene prodotto in modo pulsatile, i livelli tonicamente elevati dell'agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine causeranno una sottoregolazione dei recettori ipofisari e una desensibilizzazione delle gonadotrope ipofisarie che porta a uno stato ipogonadotropo entro la quarta settimana dopo l'iniezione. Questa soppressione è la base per l'applicazione clinica di questo farmaco in ginecologia. Con la "riacutizzazione" iniziale, tuttavia, può verificarsi un episodio di sanguinamento uterovaginale secondario all'impatto endometriale dei livelli circolanti temporanei, autolimitanti, elevati di estradiolo. che sembrano nella seconda settimana. Questo sanguinamento può essere particolarmente motivo di preoccupazione nelle donne che sono già anemiche al basale.

Un approccio suggerito per ridurre o prevenire questo sanguinamento correlato alla riacutizzazione è la somministrazione di un progestinico o di una preparazione combinata estro-progestinica insieme all'inizio della terapia con agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine. Il ruolo presunto del progestinico è quello di ridurre la reattività dell'endometrio all'estradiolo regolando i recettori degli estrogeni endometriali. Tale approccio potrebbe mitigare l'impatto della riacutizzazione dell'estradiolo, riducendo così il volume dell'emorragia correlata alla riacutizzazione o, potenzialmente, eliminarla del tutto. Tuttavia, una revisione sistematica della letteratura pubblicata non riesce a identificare alcuno studio che valuti i metodi progettati per ridurre il sanguinamento associato alla riacutizzazione dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine. I database cercati includevano il Cochrane Database of Systematic Reviews e MEDLINE utilizzando il motore di ricerca PubMed. Le parole e le frasi di ricerca includevano: agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine, sanguinamento, agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine progestinico e leuprolide acetato. Le attuali istruzioni per l'uso della FDA per i composti agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine approvati come il leuprolide acetato non raccomandano né impongono l'uso di progestinici con l'uso dell'agonista dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine. Lo standard di cura in questo momento, quindi, è che i progestinici oi composti estro-progestinici non vengano utilizzati quando si inizia la terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine. Di conseguenza, sembra appropriato eseguire un'indagine strutturata sul ruolo dei regimi a base di progestinici per la mitigazione dell'emorragia indotta da agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine.

Il progetto proposto è uno studio pilota randomizzato da eseguire in donne selezionate con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine che stanno iniziando la terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine con leuprolide acetato 11,25 mg come determinato dai loro medici. Il gruppo di studio sarà randomizzato in uno dei due bracci: quelli che ricevono medrossiprogesterone acetato somministrato per via orale in una dose di 20 mg due volte al giorno per le prime tre settimane dopo la prima iniezione di leuprolide acetato e il gruppo "di controllo", che non riceve terapia progestinica. Il medrossiprogesterone acetato è stato selezionato perché è approvato dalla FDA per il sanguinamento uterino anomalo, è ampiamente utilizzato ed è ben tollerato e ci sono più studi che descrivono l'uso di dosaggi superiori a quelli proposti per questo studio. Uno di questi studi è stato eseguito e pubblicato dal nostro gruppo valutando dosi giornaliere di medrossiprogesterone acetato fino a 60 mg per il trattamento del sanguinamento uterino acuto in pazienti non gravide. Se i ricercatori sono in grado di dimostrare che l'uso di medrossiprogesterone acetato riduce significativamente o elimina il volume del sanguinamento uterino associato all'inizio della terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadrotropine, le donne nel sistema KP e altrove potrebbero essere risparmiate da questo effetto collaterale del trattamento. Tale scoperta può avere un valore speciale per le donne che sono già anemiche e, di conseguenza, incapaci di tollerare un'emorragia associata al trattamento.