Studie av et gestagen for å forhindre blødning assosiert med initiering av medisinsk overgangsalder med GnRH-agonist

Gonadotropinfrigjørende hormon er et dekapeptid produsert i hypothalamus som stimulerer både follikkelstimulerende hormon og luteniserende hormonsekresjon fra hypofysen som respons på en rekke endokrine tilbakemeldingssløyfer som inkluderer østradiol, progesteron og inhibin. Leuprolidacetat er et syntetisk dekapeptid og en potent gonadrotropin-frigjørende hormonagonist som kan brukes ved en rekke kliniske tilstander som endometriose, kroniske bekkensmerter, uterine leiomyomer, adenomyose, sentral tidlig pubertet og in vitro fertilisering.

Denne agonisten er mer potent enn det naturlige gonadotropinfrigjørende hormonpeptidet, da det har en sterkere affinitet for reseptoren og også har en lengre halveringstid. Etter administrering gir de høye nivåene av gonadrotropin-frigjørende hormonagonist en umiddelbar økning i hypofyse-luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonsekresjon ("oppblussing"), noe som fører til en økning i serumøstradiol innen 2 dager etter administrering. I motsetning til den fysiologiske tilstand, hvor gonadotropinfrigjørende hormon produseres på en pulserende måte, vil de tonisk forhøyede nivåene av gonadrotropinfrigjørende hormonagonist forårsake en nedregulering av hypofysereseptorer og desensibilisering av hypofysegonadotrofene som fører til en hypogonadotrop tilstand innen den fjerde uken etter injeksjon. Denne undertrykkelsen er grunnlaget for den kliniske anvendelsen av dette stoffet i gynekologi. Med den første "oppblussingen" kan det imidlertid være en episode med uterovaginal blødning sekundært til endometriepåvirkningen av de midlertidige, selvbegrensede, høye sirkulerende nivåene av østradiol. som ser ut til i den andre uken. Denne blødningen kan spesielt være en grunn til bekymring hos kvinner som allerede er anemiske ved baseline.

En foreslått tilnærming for å redusere eller forhindre denne oppblussrelaterte blødningen er administrering av et progestin eller østrogen-progestin kombinasjonspreparat i forbindelse med initiering av gonadrotropin-frigjørende hormonagonistterapi. Den antatte rollen til gestagen er å redusere responsen til endometriet overfor østradiol ved å nedregulere endometriale østrogenreseptorer. En slik tilnærming kan dempe virkningen av østradiol-blusset og dermed redusere volumet av den blør-relaterte blødningen, eller potensielt eliminere den helt. En systematisk gjennomgang av publisert litteratur klarer imidlertid ikke å identifisere noen studier som evaluerer metoder designet for å redusere blødninger assosiert med den gonadrotropinfrigjørende hormonoppblussingen. De søkte databasene inkluderte Cochrane Database of Systematic Reviews samt MEDLINE ved bruk av PubMed-søkemotoren. Søkeord og fraser inkludert: gonadrotropin-frigjørende hormonagonist, blødning, gonadrotropinfrigjørende hormonagonist blusse progestin og leuprolidacetat. De gjeldende bruksanvisningene fra FDA for godkjente gonadrotropin-frigjørende hormonagonistforbindelser som leuprolidacetat anbefaler eller pålegger ikke bruk av progestiner med bruk av gonadrotropinfrigjørende hormonagonist. Standarden for omsorg på dette tidspunktet er derfor at progestiner eller østrogen-progestinforbindelser ikke brukes når man starter behandling med gonadrotropinfrigjørende hormonagonist. Som et resultat synes det hensiktsmessig å utføre strukturert undersøkelse av rollen til progestinbaserte regimer for å redusere gonadrotropin-frigjørende hormonagonist-induserte bløtninger.

Det foreslåtte prosjektet er et randomisert pilotforsøk som skal utføres i utvalgte gonadrotropinfrigjørende hormonagonist-naive kvinner som starter gonadrotropinfrigjørende hormonagonistbehandling med leuprolidacetat 11,25 mg som bestemt av deres klinikere. Studiegruppen vil bli randomisert i en av to armer: De som får medroxyprogesteronacetat administrert oralt i en dose på 20 mg to ganger daglig i de første tre ukene etter deres første leuprolidacetat-injeksjon og "kontroll"-gruppen, som ikke får progestinbehandling. Medroxyprogesteronacetat ble valgt fordi det er FDA-godkjent for unormal livmorblødning, det er i utbredt bruk og tolereres godt, og det er flere studier som beskriver bruken av høyere doser enn de som er foreslått for denne studien. En slik studie ble utført og publisert av vår gruppe som evaluerte daglige doser medroksyprogesteronacetat så høye som 60 mg for behandling av akutt livmorblødning hos pasienter som ikke er gravid. Hvis etterforskerne er i stand til å påvise at bruk av medroksyprogesteronacetat signifikant reduserer eller eliminerer volumet av livmorblødninger forbundet med oppstart av behandling med gonadrotropinfrigjørende hormonagonist, kan kvinner i KP-systemet og andre steder bli skånet for denne bivirkningen av behandlingen. Et slikt funn kan ha spesiell verdi for kvinner som allerede er anemiske og følgelig ikke kan tolerere en behandlingsassosiert blødning.