Undersøgelse af et gestagen for at forhindre blødning forbundet med påbegyndelse af medicinsk overgangsalder med GnRH-agonist

Gonadotropinfrigivende hormon er et decapeptid, der produceres i hypothalamus, som stimulerer både follikelstimulerende hormon og luteniserende hormonsekretion fra hypofysen som reaktion på en række endokrine feedback-sløjfer, der inkluderer østradiol, progesteron og inhibin. Leuprolideacetat er et syntetisk decapeptid og en potent gonadrotropin-frigørende hormonagonist, der kan bruges ved en række kliniske tilstande såsom endometriose, kroniske bækkensmerter, uterine leiomyomer, adenomyose, central tidlig pubertet og in vitro fertilisering.

Denne agonist er mere potent end det naturlige gonadotropinfrigivende hormonpeptid, da det har en stærkere affinitet til receptoren og også har en længere halveringstid. Efter administration giver de høje niveauer af gonadrotropin-frigivende hormonagonist en øjeblikkelig stigning i hypofyse-luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonsekretion ('opblussen'), hvilket fører til en stigning i serum-estradiol inden for 2 dage efter administration. tilstand, hvor gonadotropinfrigørende hormon produceres på en pulserende måde, vil de tonisk forhøjede niveauer af gonadrotropin-frigivende hormonagonist forårsage en nedregulering af hypofysereceptorer og desensibilisering af hypofysegonadotrofer, hvilket fører til en hypogonadotrop tilstand i den fjerde uge efter injektion. Denne undertrykkelse er grundlaget for den kliniske anvendelse af dette lægemiddel i gynækologi. Med den indledende 'opblussen' kan der dog være en episode med uterovaginal blødning sekundært til endometriepåvirkningen af ​​de midlertidige, selvbegrænsede, høje cirkulerende niveauer af østradiol. der ser ud til i anden uge. Denne blødning kan især give anledning til bekymring hos kvinder, der allerede er anæmiske ved baseline.

En foreslået fremgangsmåde til at reducere eller forhindre denne opblussen-relaterede blødning er administration af et progestin- eller østrogen-progestin-kombinationspræparat i forbindelse med påbegyndelse af gonadrotropin-frigivende hormonagonistterapi. Progestinets formodede rolle er at reducere endometriets reaktionsevne over for østradiol ved at nedregulere endometriale østrogenreceptorer. En sådan tilgang kunne afbøde virkningen af ​​østradiol-opblussen og derved reducere volumen af ​​den opblussen-relaterede blødning eller potentielt eliminere den helt. En systematisk gennemgang af publiceret litteratur formår imidlertid ikke at identificere nogen undersøgelser, der evaluerer metoder designet til at reducere blødning forbundet med den gonadrotropin-frigivende hormonopblussen. De søgte databaser omfattede Cochrane Database of Systematic Reviews samt MEDLINE ved hjælp af PubMed-søgemaskinen. Søgeord og -sætninger inkluderet: gonadrotropin-frigivende hormonagonist, blødning, gonadrotropin-frigivende hormonagonist flare progestin og leuprolidacetat. Den nuværende brugsanvisning fra FDA for godkendte gonadrotropin-frigivende hormonagonistforbindelser såsom leuprolidacetat anbefaler eller påbyder ikke brugen af ​​progestiner med brug af gonadrotropin-frigivende hormonagonist. Standarden for pleje på nuværende tidspunkt er derfor, at progestiner eller østrogen-progestinforbindelser ikke anvendes, når man påbegynder behandling med gonadrotropin-frigivende hormonagonist. Som et resultat synes det hensigtsmæssigt at udføre en struktureret undersøgelse af rollen af ​​progestin-baserede regimer til afbødning af gonadrotropin-frigivende hormon-agonist-induceret flare blødning.

Det foreslåede projekt er et randomiseret pilotforsøg, der skal udføres i udvalgte gonadrotropin-frigivende hormon agonist-naive kvinder, som starter gonadrotropin-releasing hormon agonist terapi med leuprolidacetat 11,25 mg som bestemt af deres klinikere. Undersøgelsesgruppen vil blive randomiseret i en af ​​to arme: Dem, der får medroxyprogesteronacetat indgivet oralt i en dosis på 20 mg to gange dagligt i de første tre uger efter deres første leuprolidacetat-injektion og "kontrolgruppen", som ikke modtager gestagenbehandling. Medroxyprogesteronacetat blev valgt, fordi det er FDA-godkendt til unormal uterinblødning, det er i udbredt brug og tolereres godt, og der er flere undersøgelser, der beskriver anvendelsen af ​​højere doser end dem, der er foreslået til denne undersøgelse. En sådan undersøgelse blev udført og offentliggjort af vores gruppe, der evaluerede daglige doser af medroxyprogesteronacetat så høje som 60 mg til behandling af akut uterin blødning hos ikke-gravide patienter. Hvis efterforskerne er i stand til at påvise, at brugen af ​​medroxyprogesteronacetat signifikant reducerer eller eliminerer volumen af ​​uterin blødning forbundet med initiering af gonadrotropin-frigivende hormonagonistbehandling, kan kvinder i KP-systemet og andre steder blive skånet for denne bivirkning af behandlingen. Et sådant fund kan have særlig værdi for kvinder, der allerede er anæmiske og som følge heraf ude af stand til at tolerere en behandlingsassocieret blødning.